C反应蛋白与乐伐替尼、仑伐替尼治疗OS相关

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所属分类:乐伐替尼

乐伐替尼(仑伐替尼)已成为不可切除肝细胞癌(HCC)的一线医治药品。然而,由于医治抵抗和严重的不良事件,许多患病者不可能继续给药。本研究旨在确定预测要素,以选择可能从乐伐替尼医治中受益的患病者。

C反应蛋白与乐伐替尼、仑伐替尼治疗OS相关

方式

C反应蛋白与乐伐替尼、仑伐替尼治疗OS相关

我们回顾性分析了 53 名接受乐伐替尼(仑伐替尼)医治的不可切除 HCC 患病者。他们被分成两组;医治前血清CRP水平<1.0毫克/dl的低C反应蛋白(CRP)组和血清CRP水平≥1.0毫克/dl的高CRP组。对比两组的总生存期(OS)、给药总量和医治时间。

C反应蛋白与乐伐替尼、仑伐替尼治疗OS相关

结果

高 CRP 组的 OS 显着低于低 CRP 组(0.0% vs 71.5%/1 年,p < 0.01)。多变量分析显示,高 CRP 是 OS 的显着负面要素(HR:7.69,95% 置信区间:2.43-24.3,p < 0.001),并且该结果与 Child-Pugh 评分和现有肿瘤要素无关。在高 CRP 组中,第 8 周的相对剂量强度较低(p = 0.01),医治失败的时间较短(P < 0.001)。

结论

CRP 水平与接受乐伐替尼(仑伐替尼)医治的 HCC 患病者的 OS 相关。CRP 可能是识别最有可能从乐伐替尼医治中受益的患病者的有用标志物。

该研究表明,CRP 是接受乐伐替尼(仑伐替尼)医治的不可切除 HCC 患病者 OS 的最好预测因子,并且这一发现与 Child-Pugh 评分和现有肿瘤要素无关。尽管无论 CRP 水平怎样,AE 的发生率都相似,但与高 CRP 组相比,低 CRP 组显示出更好的 RDI、TTF 和对乐伐替尼的反应。这些结果导致统计学上改善的预后。基于这些发现,我们认为这个简单的标记物 CRP 是不可切除 HCC 患病者中乐伐替尼的最好指标。

全身医治是医治晚后期不可切除 HCC 的主要方式。近年来,此类治疗方法取得了快速进展,然而,各种药品的最好使用方案仍然未知。因此,晚后期HCC个体化管理的重要性正在迅速延长。为每位患病者选择最合适的药品将有助于改善晚后期 HCC 的预后。几个候选生物标志物,如血浆血管内皮生长因子(VEGF)和基因表达,已经报道了解决这些问题。然而,这些都是昂贵的并且不容易获得。

乐伐替尼(仑伐替尼)是一种酪氨酸激酶抑制剂,靶向 VEGF 受体 1-3、成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 1-4、血小板衍生生长因子 (PDGF) α,在转染 (RET) 和 Kit 时间段重排。III 期 REFLECT 临床实验表明,乐伐替尼在 OS 方面不劣于索拉非尼,在不可切除的 HCC 患病者中具有优于索拉非尼的抗癌效果。然而,75% 的患病者发生了与乐伐替尼相关的医治出现的 AE。因此,药品中断、剂量降低和停药率区别为 40%、37% 和 9%。在现实世界的临床实践中,AE 经常发生,只有有限数量的患病者能够继续使用乐伐替尼。然而,尚未找到对应这些 AE 并继续使用乐伐替尼的新方式。因此,选择适合乐伐替尼医治的患病者很重要。据报道,RDI 与医治反应相关,高 RDI 有助于增加生存期。这表明乐伐替尼的给药量与 OS 密切相关。因此,选择能够继续使用乐伐替尼的患病者很重要。

我们的研究表明,CRP 水平能够识别适合乐伐替尼医治的患病者。此外,这种简单易得的标记物能够预测乐伐替尼的 TTF。我们的研究表明,在第 8 周时,低 CRP 组的 RDI 为 0.93,高 CRP 组的 RDI 为 0.65。佐佐木等人。据报道,8 周时的 RDI 是 OS最重要的预测要素。他们报告说,截止值为 0.67。这与我们的发现一致。低 CRP 组在 8 周时具有更好的 RDI 和更好的 OS。8 周时的 RDI 是医治后的预测指标。然而,在确定适合乐伐替尼医治的患病者时,医治前基线 CRP 非常重要。

高CRP水平已经已知与预后不良患病者的各种癌症,如食管癌,结肠直肠癌,胰腺癌和肾细胞癌有关。关于肝癌,CRP水平已经被报道是在病人有用的预后要素谁接受肝切除术,移植,TACE和索拉非尼医治。CRP 水平高的 HCC 患病者预后较差,CRP 的最好临界值为 1.0 毫克/dL。CRP 是一种由肝细胞合成的急性期反应物,受促炎细胞因子,尤其是 IL-6 的调节。西格哈特等人。据报道,CRP 水平与 HCC 分期相关。此外,CRP 水平上升与肿瘤大小、血管侵犯、淋巴结转移扩散和远处转移扩散等预后要素相关 。这可能表明 CRP 反映了肿瘤侵袭性和癌细胞的全身性传播。对癌症患病者的 CRP 上升提出了几种机制。首先,肿瘤生长会诱导组织炎症并延长 CRP 水平。其次,CRP 是对肿瘤抗原的免疫反应的指标。第三,肿瘤细胞本身会延长 IL-6 的产生。这些过程反映了 CRP 的产生。此外,已证明上升的 CRP 会影响肿瘤进展。上升的 IL-6 直接激活癌细胞的增殖,加速血管生成并促进与其他器官的结合。因此,IL-6 对癌细胞的活性有负面影响。HCC 细胞表达 IL-6 受体。而且,IL-6 与其受体的结合会诱导 Janus 激酶 1 (JAK1) 的磷酸化,后者是 STAT3 的上游激活剂。激活的 STAT3 介导与细胞增殖有关的基因的表达,并通过细胞周期蛋白 D1、D2 和 D3 以及 c-Myc 的表达来促进细胞周期。并且,IL-6 通过 JAK/STAT3 中 VEGF 的转录上调和缺氧诱导因子 1α (HIF1α) 依赖性方法延长血管生成。此外,活化的 STAT3 在向其他器官的转移扩散中起重要作用。STAT3 激活诱导 FGF、基质金属蛋白酶 (MMP) 和 VEGF 的过度表达,这有助于侵袭和血管生成。

我们认为 CRP 值表明 HCC 状态,与现有的肿瘤分期和肿瘤标志物无关。此外,当 HCC 状况超过某个点时,一般情况会变得更糟。因此,CRP 值高的 HCC 患病者能够更小剂量、更短时间吃乐伐替尼。这些情况可能导致肿瘤进展和较差的总体存活率。CRP 水平的临界值为 1.0 毫克/dL。

本研究有一些局限性。首先,这是一项回顾性观察研究。本研究对象人数少,观察期短。因此,应进行更大样本量和更长观察期的研究。其次,我们无法阐明 CRP 和 IL-6 之间的关系。由于是回顾性研究,不存在储存组织和样本。第三,并非所有患病者都能接受放射学评估。这可能导致 CRP 在 TTP 的多变量分析中是一个无关紧要的要素。最后,这是一项单臂研究。因此,我们的结果只能支持高 CRP 组与较差的存活率相关。然而,我们无法评估乐伐替尼在高 CRP 组中是否没有存活率。

总之,基线 CRP 水平与 OS、RDI、TTF 和对乐伐替尼(仑伐替尼)的反应相关。高 CRP 水平是 OS 的显着负预测因子,独立于 Child-Pugh 评分和现有肿瘤要素。低于 1.0 毫克/dL 的低血清 CRP 水平是不可切除 HCC 患病者使用乐伐替尼的最好指标。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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