乐伐替尼、仑伐替尼的免疫调节活性

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所属分类:乐伐替尼

血管生成抑制剂,如乐伐替尼/仑伐替尼和索拉非尼,以及免疫检测点抑制剂 (ICI),纳武单抗,用于抗肿瘤医治晚后期肝细胞癌 (HCC)。包含血管生成抑制剂和ICI的联合医治是改善HCC患病者临床收益的有希望的选择,并且临床实验正在进行中。在这里,我们研究了乐伐替尼(一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,靶向血管内皮生长因子受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体 α、KIT和RET)的抗癌和免疫调节活性 和乐伐替尼联合抗程序性细胞去世 1 (PD-1) 抗体在 Hepa1-6 小鼠HCC同基因模型中的联合抗癌活性。我们发现乐伐替尼和索拉非尼在免疫缺陷小鼠中的抗癌活性没有差异,但乐伐替尼在免疫活性小鼠中显示出比索拉非尼更有效的抗癌活性。乐伐替尼的抗癌活性在免疫活性小鼠中比在免疫缺陷小鼠中更强,并且会因CD8+T 细胞耗竭而减弱。在免疫活性小鼠中,与单独医治相比,乐伐替尼加抗PD-1 抗体医治导致更多的肿瘤消退和更高的反应率。单细胞RNA测序分析表明,在有或没有抗PD-1 抗体的情况下,乐伐替尼医治减少了单核细胞和巨噬细胞群的比例,并延长了CD8+T 细胞群的比例。这些数据表明乐伐替尼具有免疫调节活性,有助于乐伐替尼的抗癌活性,并在与抗PD-1 抗体联合医治时增强抗癌活性。因此,乐伐替尼加抗PD-1 抗体的联合医治值得进一步研究对抗晚后期HCC。

乐伐替尼、仑伐替尼的免疫调节活性

在这项研究中,我们使用了C57L / J小鼠Hepa1-6肿瘤模型为肝癌同源模型,调查乐伐替尼/仑伐替尼的免疫调节活性的抗癌活性的作用。FCM 分析和 viSNE 分析显示 CD8+T 细胞群约占Hepa1-6 肿瘤组织中 CD45+TIL 的30%,许多 CD8+T 细胞表达免疫检测点受体,如 PD-1 和 TIM-3。因为已知具有 PD-1 和 TIM-3 双重表达的CD8+T 细胞表现出最严重的耗竭表型,我们的结果表明 CD8+Hepa1-6 肿瘤组织中的 T 细胞在药品医治前已经被 Hepa1-6 肿瘤组织来源的新抗原激活了不止一次。Hepa1-6 肿瘤模型的这种免疫活性表型与在 CD8+T 细胞耗竭条件下观察到的肿瘤生长速率的显着延长一致。基于这些数据,我们认为 Hepa1-6 同源小鼠肿瘤模型是 T 细胞发炎的 HCC 临床前模型,可用于检测乐伐替尼对抗癌免疫的免疫调节作用。事实上,发炎的肿瘤表型可能作为 HCC 的少数存在。

乐伐替尼、仑伐替尼的免疫调节活性

我们之前观察到,乐伐替尼/仑伐替尼调节与肿瘤相关巨噬细胞降低和 CD8+中干扰素-γ 产生延长相关的恶性肿瘤免疫。CT26 小鼠结直肠癌同基因肿瘤模型中的 T 细胞(Y. Kato, K. Tabata,未发表数据)。因此,我们使用 Hepa1-6 同源小鼠肿瘤模型来研究乐伐替尼与索拉非尼相比的抗癌和免疫调节活性,索拉非尼一直是一线晚后期 HCC 的标准医学护理药品。我们证明,在使用免疫缺陷小鼠的 Hepa1-6 小鼠 HCC 肿瘤模型中,乐伐替尼和索拉非尼的抗癌活性相当,但在使用免疫活性小鼠的 Hepa1-6 肿瘤模型中,乐伐替尼的抗癌活性比索拉非尼更有效。此外,乐伐替尼(而不是索拉非尼)的抗癌活性被 CD8+显着减少T 细胞耗竭。这些数据表明乐伐替尼显示出免疫调节活性,尤其是对 CD8+T 细胞群,并且这种作用有助于乐伐替尼在免疫活性条件下具有强大的抗癌活性。尽管乐伐替尼的免疫激活机制的细节仍不明白,乐伐替尼和索拉非尼对恶性肿瘤免疫的不同影响可能是由于它们不同的激酶抑制谱的差异造成的。索拉非尼相比,乐伐替尼/仑伐替尼具有针对VEGFR更有效的抑制活性小号和FGFR小号.抑制这些通路可能会提高肿瘤微环境中的恶性肿瘤免疫力,因为 VEGFRs 和 FGFRs 讯号在免疫反应中起抑制作用。尤其是,VEGF 是一种充分表征的免疫抑制因子。越来越多的证据表明,VEGF 会抑制免疫细胞群(如 T 细胞和 DC)的成熟和活性,但仅抑制 VEGF 讯号传导是否足以激活抗肿瘤免疫仍然未知。在免疫缺陷小鼠中,乐伐替尼和索拉非尼表现出相似的抗癌活性,主要是通过抑制靶向 VEGF 受体的血管生成;然而,只有乐伐替尼通过 CD8+在免疫活性小鼠中显示出增强的抗癌活性T细胞。需要进一步研究以了解乐伐替尼和索拉非尼在诱导抗癌免疫方面的这种差异是由 VEGFR 讯号通路抑制阶段的差异、其他激酶(如 FGFR)靶向的差异还是联合使用药引发起的这2个要素。

乐伐替尼、仑伐替尼的免疫调节活性

总之,我们发现乐伐替尼/仑伐替尼的抗癌活性依赖于 CD8+T 细胞的存在,乐伐替尼/仑伐替尼联合抗 PD-1 Ab 的联合医治显着降低了肿瘤体积,并显示出优于单一医治的抗癌活性。 T 细胞发炎的小鼠同基因 Hepa1-6 HCC 肿瘤模型。这些结果表明乐伐替尼具有免疫调节活性,可增强其抗癌活性,并且乐伐替尼联合抗 PD-1 Ab 医治可能是基于免疫的恶性肿瘤医治的有前景的组合策略。乐伐替尼联合抗 PD-1 Ab 联合医治的进一步临床研究正在进行中,作为 HCC 患病者的潜在医治策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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