乐伐替尼(lenvatinib)联合派姆单抗治疗不可切除肝癌的研究

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所属分类:乐伐替尼

一种多激酶抑制剂乐伐替尼(lenvatinib)对肿瘤微环境的免疫调节作用在肝细胞癌(HCC)中与程序性去世受体-1(PD-1)讯号抑制剂联用时可能有助于抗癌活性。我们报告了乐伐替尼联合派姆单抗(一种抗 PD-1 抗体)医治不可切除 HCC (uHCC) 的 Ib 期研究结果。

乐伐替尼(lenvatinib)联合派姆单抗治疗不可切除肝癌的研究

患病者和方式

乐伐替尼(lenvatinib)联合派姆单抗治疗不可切除肝癌的研究

在这项开放标签多中心研究中,uHCC 患病者每日口服乐伐替尼(体重 ≥ 60 kg,12 毫克;< 60 kg,8 毫克),并在 21 天周期的第 1 天静脉注射 pembrolizumab 200 毫克。该研究包括剂量限制性毒性 (DLT) 程度和扩展程度(一线患病者)。主要目标是安全特性/耐受性(DLT 程度)、客观反应率 (ORR) 和反应坚持时间 (DOR),根据独立成像审核 (IIR;扩展程度) 的改良 RECIST (mRECIST) 和 RECIST 1.1 (v1.1) 版.

乐伐替尼(lenvatinib)联合派姆单抗治疗不可切除肝癌的研究

结果

共招募了 104 名患病者。在 DLT 程度没有报告 DLT(n = 6);100 名患病者(扩展程度;包括来自 DLT 程度的 n = 2)之前未接受过全身医治,并且患有巴塞罗那临床肝癌 B 期(n = 29)或 C 期疾病(n = 71)。在数据截止时,37% 的患病者仍在接受医治。中位随访时间为 10.6 个月(95% CI,9.2 至 11.5 个月)。通过 IIR 确认的 ORR 为每个 mRECIST 46.0%(95% CI,36.0% 至 56.3%),每个 RECIST v1.1 为 36.0%(95% CI,26.6% 至 46.2%)。IIR 的中位 DOR 为每个 mRECIST 8.6 个月(95% CI,6.9 个月至不可估计 [NE]),每个 RECIST v1.1 为 12.6 个月(95% CI,6.9 个月至 NE)。IIR 的中位无进展生存期为每个 mRECIST 9.3 个月,每个 RECIST v1.1 为 8.6 个月。中位总生存期为 22 个月。67%(5 级,3%)的患病者发生≥ 3 级医治相关不良事件。没有发现新的安全讯号。

结论

乐伐替尼(lenvatinib)加 pembrolizumab 在 uHCC 中具有有希望的抗癌活性。毒性是可控的,没有意外的安全讯号。

在过去几年中,晚后期 HCC 的医治选择迅速发展。在索拉非尼作为晚后期疾病唯一可用的医治方式十年后,现如今有新的选择来医治各种情况下的患病者(例如,一线和二线)。尽管单药免疫检测点抑制剂已证明在一部分患病者中具有可控制的长期疾病控制,但与索拉非尼相比,III 期研究未能高达其在一线设置中的主要终点和二线设置与安慰剂。

在这项针对 100 名一线患病者的 Ib 期单臂研究中,乐伐替尼(lenvatinib)加派姆单抗产生了每个 IIR 的确认缓解率(mRECIST 为 46%;RECIST v1.1 为 36%),中位 PFS 为 9.3 个月(mRECIST ; 根据 RECIST v1.1) 每个 IIR 为 8.6 个月,中位 OS 为 22.0 个月。此外,根据 IIR,反应是持久的(中位 DOR,mRECIST 为 8.6 个月,RECIST v1.1 为 12.6 个月)。总之,这些数字表明多激酶抑制(即 VEGF 受体 1-3、FGF 受体 1-4、PDGFRα、RET 和 KIT)乐伐替尼加 PD-1 抑制与派姆单抗导致抗癌活性提高。尽管驱动这些更高反应率的确切机制仍不明白,但临床前数据表明,乐伐替尼(lenvatinib)的免疫调节作用补充了派姆单抗的活性,从而延长了肿瘤对这种联合治疗方法的敏感性。在晚后期 HCC 的其他免疫检测点抑制剂组合研究中也描述了类似的观察结果。在 III 期 IMbrave150 研究中,与索拉非尼相比,atezolizumab(一种 PD-L1 抗体)加贝伐珠单抗(一种 VEGF 抑制剂)医治可改善 OS(HR,0.58;95% CI,0.42 至 0.79;P= .0006),以及响应率(ORR 和疾病控制率 [DCR])> 27% 每个 RECIST v1.1。这种组合现如今包含在国家综合恶性肿瘤网络肝胆癌指导中。此外,根据 RECIST v1.1,易普利姆玛(一种 CTLA-4 抗体)加纳武单抗(一种 PD-1 抗体)作为 HCC的二线药品的反应率(ORR 和 DCR)> 30%。与乐伐替尼(lenvatinib)加派姆单抗报告的结果相似,这些组合产生了持久的反应。

在这项研究中,对于患有 uHCC 但肝功能保存完好的患病者,乐伐替尼(lenvatinib)加派姆单抗联合医治没有产生新的或意外的毒性。与lenvatinib和pembrolizumab的组合医治相关的AEs是与每个单独剂,已知的AE一致,也有过没有报告病毒性肝炎耀斑与pembrolizumab迄今为止的箱子。常见的任何级别的医治相关 AE 是高血压、腹泻、疲劳、食欲下降和甲状腺功能减退;然而,> 10% 的患病者仅发生 3 级高血压和 AST 上升,唯一的 4 级医治相关 AE 是白细胞降低症/中性粒细胞降低症 (1%)。有 3 例去世(均发生在研究初期)被研究者认为与医治相关,归因于急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫综合征(n = 1)、肝功能异常(n = 1)和肠穿孔( n = 1),所有这些都是这些药品类型的具体描述的潜在 AE。总体而言,医治相关 AE 导致 6 名患病者 (6%) 停用乐伐替尼和派姆单抗。

在本研究中,乐伐替尼(lenvatinib)加派姆单抗导致 DCR > 85%(不考虑 RECIST 类型),但进一步完善人群选择标准以针对最有可能从这种联合医治中受益的人群将是有价值的。迄今为止,对接受乐伐替尼或检测点抑制剂医治的晚后期 HCC 患病者的血清和组织生物标志物分析没有明确定义反应或抵抗的预测标志物。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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