乐伐替尼(E7080)剂量注意事项

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乐伐替尼(E7080)是一种 I 型酪氨酸激酶抑制剂,在恶性肿瘤医治中表现出强大的抗血管生成活性。它在多种实体瘤中显示出活性,已被批准用于分化型甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌,作为单药或联合使用药。此外,乐伐替尼已在其他几种肿瘤类别中显示出前景,包括髓样癌、未分化甲状腺癌、腺样囊性癌和子宫内膜癌。探索血管生成和免疫检测点抑制剂之间的协同作用,乐伐替尼/派姆单抗组合有望成为子宫内膜、肺和胃肠道癌症的下一对活性药品。尽管活性很强,但药品可能难以耐受。用于预测治疗效果和毒性的剂量和生物标志物的优化将大有帮助。

乐伐替尼(E7080)剂量注意事项

读者将获得美国食品和药品管理局批准乐伐替尼(E7080)的最新消息,以及有关在甲状腺癌和腺样囊性癌中超说明书使用的建议。他们将熟悉常见的药副作用、频率和反应的预测要素。此外,他们将了解乐伐替尼的不同优势以及原理。最后,读者能够看到将乐伐替尼和派姆单抗联用的最新努力,以及未解决的问题,例如这种药品的长期药副作用/毒性。

乐伐替尼(E7080)剂量注意事项

在多项 I 期试验中,乐伐替尼的耐受性和毒性在不同肿瘤类别中单独或联合进行了测试。在有毒性的患病者中,剂量调整随之而来。

乐伐替尼(E7080)剂量注意事项

第一项 I 期试验在 27 名患病者中以 2 周开始、1 周停止的时间表在实体瘤中进行。从 0.5 毫克 bid 开始,剂量延长到 13、16 和 20 毫克 bid 在第 1 个周期中,在接受达到 13 毫克 bid 的患病者中未观察到 G3 或 4 毒性更高的剂量。它们包括 16 mg每日两次使 1 名患病者的天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 G3 延长,2 名每日 20 mg时两名患病者的 G3 血小板计数降低 决定在 2 周和 1 周内将乐伐替尼最高 13 mg,每日两次从这项研究中,关闭计划可能具有可控的毒性特点。

另一项 I 期研究是在 87 名患病者中进行的。在 28 天的周期内,乐伐替尼的剂量从每日 0.2 mg缓慢延长到 32 mg。在第 1、8、15、22 和 28 天进行药代动力学分析。DLT 被确定为 G3 蛋白尿,MTD 为 25 毫克,每日一次。因此,当单独用于肝功能正常的实体瘤患病者时,乐伐替尼的当前推荐剂量为每日 24 毫克。

一项多中心、开放标签、I 期、剂量递增研究对标准医治难治的 HCC 患病者进行。它们根据肝功能分为 CP-A(评分,5-6)和 CP-B(评分,7-8)。乐伐替尼每日一次连续给药,为期 4 周。MTD 定义为 6 名患病者在第一个周期内与≤1 DLT 相关的最大剂量。在入选的 20 名患病者中(CP-A 中 9 名和 CP-B 中 11 名),CP-A 和 CP-B 中的 MTD 区别为每日 12 和 8 mg。DLT 包括蛋白尿、肝性脑病和高胆红素血症。最常见的 G3 毒性包括 CP-A 中的高血压和 CP-B 中的高胆红素血症。3 名患病者观察到 PR,14 名患病者出现肿瘤变小。

在一项基于人群药效学和 CP-A 的 HCC 患病者的暴露-反应分析的剂量探索研究中,发现随着 HCC 患病者体重的减少,AUC 延长。观察到暴露-反应关系,乐伐替尼 AUC 较高,体重较低,导致更早停药或降低剂量。体重和乐伐替尼 AUC 的最好临界值区别为 57.8 kg 和 2,430 ng·h/mL,以预测初期停药或剂量降低的高风险组。因此,对于 ≥ 60 kg 和 < 60 kg 的患病者,推荐 HCC CP-A 患病者的起始剂量区别为 12 毫克 和 8 毫克,每日一次。

为了找到 RCC 的安全剂量,进行了一项联合乐伐替尼和依维莫司的 Ib 期试验来医治该疾病。从每日 12 mg乐伐替尼 (n= 7) 以三加三的方法开始,乐伐替尼延长到 18 mg (n= 11) 和 24 mg (n= 2) 与 5 mg依维莫司的组合,两者都给予一天一次。经测定,MTD 为每日 18 mg乐伐替尼和 5 mg依维莫司。

在 III 期 SELECT 试验中,与乐伐替尼(E7080)医治相关的严重 TEAE 比安慰剂组高 24%,致死率为 2.3%。血管生成抑制剂的 AE 特点包括高血压 (68%)、腹泻 (59%)、PPES (32%) 和蛋白尿 (31%)。36% 的入组患病者报告了口腔炎。根据 REFLECT 试验的分析,腹泻通常在医治初期出现并通过剂量调整来控制,与改善的 OS 相关。另一项研究发现,与没有高血压的人相比,高血压作为 TEAE 预测了更好的 PFS(18.8 个月与 12.9 个月;HR 0.59;95% CI 0.39–0.88;p= .0085)。还注意到更好的 ORR(69% 与 56%,无统计学意义)和更好的 OS(未高达与 21.7 个月;HR 0.43;95% CI 0.27–0.69;p= .0003)。65 岁以上患病者的 G3 毒性百分比高于 65 岁以下患病者(89% 与 67%)。

与索拉非尼相比,乐伐替尼(E7080)导致更多的甲状腺功能减退(16% 对 2%)和蛋白尿(25% 对 11%),但 PPES 或手足综合征(27% 对 52%)和脱发(3% 对 25 %) 在 HCC 患病者中。乐伐替尼与替西罗莫司联用时恶化严重的 AEs(组合与乐伐替尼与替西罗莫司相比)包括腹泻(85% 与 72% 与 34%)、疲劳(59% 与 50% 与 36%)、呕吐(45 RCC 试验中的 % vs. 39% vs. 10%)、高胆固醇血症(33% vs. 12% vs. 16%)和外周水肿(27% vs. 15% vs. 18%)。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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