乐伐替尼(Lenvatinib)导致肾功能损害的机制

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所属分类:乐伐替尼

乐伐替尼(Lenvatinib)是一种具有新型结合能力的酪氨酸激酶抑制剂。它被认为是转移扩散性甲状腺癌的医学护理标准;此外,还检测了它是否适用于其他癌症。乐伐替尼会延长一些患病者的肾损伤风险。与传统的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 索拉非尼相比,乐伐替尼会导致更多的药副作用,包括高血压和蛋白尿。我们描述了一例继发性局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 病例,该病例在用乐伐替尼医治转移扩散性甲状腺癌后发展,并回顾了肾功能损害的机制。

乐伐替尼(Lenvatinib)导致肾功能损害的机制

案例展示

乐伐替尼(Lenvatinib)导致肾功能损害的机制

我们描述了一名转移扩散性甲状腺癌患病者,他在乐伐替尼(Lenvatinib)医治 3 个月后出现高血压、肾病综合征和急性肾损伤。肾活检结果显示,16 个肾小球中有 7 个显示完全透明化,而不完全透明化的肾小球由于血管内皮疾病和足细胞损伤而显示 FSGS,这似乎是由 lenvatinib 医治引发起的。这些发现与用传统 TKI 医治的肾功能损害相似。尽管停止了乐伐替尼医治,但需要长达 15 个月才能高达蛋白尿的缓解,从而导致慢性肾病伴玻璃样病变。

乐伐替尼(Lenvatinib)导致肾功能损害的机制

结论

据我们所知,这是乐伐替尼(Lenvatinib)医治继发性 FSGS 的首例报道。用 TKI 医治的肾损害通常与微小变化肾病综合征/FSGS 发现相关,提示 TKI 对肾脏的受累不同于血管内皮生长因子配体。TKI 引发起的 c-mip 过表达会导致足细胞失调和促进细胞凋亡等疾病,从而导致 FSGS。Lenvatinib 可能通过与另一种 TKI 类似的机制导致 FSGS,并可能导致不可逆的肾功能损害;因此必须小心使用。监控血压、尿检和肾功能至关重要。

这是由于血管内皮疾病和乐伐替尼(Lenvatinib)医治诱导的足细胞损伤引发起的继发性 FSGS 相关肾组织病理学发现的第一份报告。我们的患病者在开始乐伐替尼医治转移扩散性甲状腺癌后大约 3 个月出现肾病综合征。完全透明化的病变发展导致不可逆的肾功能衰竭。

国际合作 III 期试验的结果确定以下不良药副作用是乐伐替尼(Lenvatinib)医治的凶险要素:高血压(发病概率,67.8%);尿蛋白(32.6%);血尿(5%);和肾病综合征(0.4%;单例)。其中,高血压 (10%) 和尿蛋白 (10%) 被包括在主要毒性标准中,且 ≥ 3 级。因此,有理由认为可能需要调整剂量以减少毒性风险。

从开始乐伐替尼(Lenvatinib)医治到出现肾功能损害的时间为 43(范围,5-799)天,在日本平均为 43(范围,13-560)天。

乐伐替尼(Lenvatinib)的药副作用能够在乐伐替尼开始后的任何时间观察到,这些药副作用是由乐伐替尼(Lenvatinib)对 VEGF 抑制的影响引发起的。可能有机遇进行剂量调整以减少这些肾脏事件的风险;然而,在调整 lenvatinib 的剂量后,平均需要 8.8 周才能解决蛋白尿。

应考虑 VEGF 抑制对血压的影响。VEGF 通过其对血管张力的影响来调节血压;详细而言,VEGF 抑制剂抑制一氧化氮 (NO) 和磷脂酶 A2 的活化,从而降低前列环素 (PGI2) 的产生并延长作为血管兴奋剂的内皮素-1 (ET-1) 的释放,从而导致血管收缩。由于 VEGF 抑制导致的氧化应激导致内皮细胞损伤、微血管网络密度减少和血管阻力延长。此外,NO 的降低通过钠的重吸收导致血管体积延长。由于这些机制延长的血管阻力和延长的血管体积会导致高血压。

使用 VEGF 抑制剂也与蛋白尿的风险相关,并且蛋白尿患病者的高血压患病率较高。有人提出蛋白尿的发生是由于 VEGF 抑制导致的肾小球结构变化和滤过功能受损。

VEGF 由足细胞产生并与内皮细胞表达的 VEGFR2 结合。足细胞 VEGF 和肾小球 VEGFR 的互相作用调节内皮功能和肾小球血管通透性。这会损害紧密连接的调节,从而延长蛋白质的通过,从而损害正常的肾小球功能。据报道,在亚洲人群中使用 VEGF 抑制剂导致蛋白尿的风险较高。在我们的案例研究中,肾活检结果表明血管内皮和足细胞受损导致继发性 FSGS。已经报道了继发于使用 VEGF 抑制剂的肾病综合征。此外,一个病例报告描述了血栓性微血管病的发展,导致肾病综合征和继发性 FSGS,类似于我们的病例,在接受 TKI 舒尼替尼医治的患病者中。

尽管与使用 VEGF 抑制剂相关的 FSGS 的原理尚未明确确定,但已知血管内皮损伤发生在足细胞丢失部位。FSGS 也是发生肾病综合征的子痫患病者的典型肾小球变化。在该临床人群中,胎盘促进可溶性猫麦克唐纳肉瘤病毒 (fms) 样酪氨酸激酶-1 (sFlt1) 的表达和分泌,后者抑制 VEGF 的生物活性,这被认为是血管内皮损伤的原理。由于表达 sFlt1 的 VEGF 抑制剂或腺病毒与子痫的发作有关,因此 VEGF 抑制与导致 FSGS 的血管内皮损伤过程之间可能存在关联。

在接受贝伐单抗作为 VEGF 配体和舒尼替尼作为 TKI 医治的患病者中,报告了以下肾脏病变: FSGS;血栓性微血管病 (TMA) ;新月体肾小球肾炎;微小病变肾病:肾小管间质性肾炎或肾小管坏死;冷球蛋白相关联性肾小球肾炎;肾小球塌陷;增殖性免疫复合物肾小球肾炎;和 TMA 和 IgA 沉积与肾小球塌陷。目前,尚不明白肾脏结构和功能的变化是否可逆。在具有抗 VEGF 诱导的 TMA、FSGS 和 MCNS 的患病者中,足细胞大部分都被 VEGF 耗尽。VEGF 抑制被认为是导致足细胞和内皮细胞损伤发展的潜在机制。

据我们所知,尽管先前有继发性高血压、蛋白尿和急性肾病综合征的报道,但由于使用乐伐替尼(Lenvatinib)导致肾功能不全患病者的肾活检结果尚未见报道。根据目前的证据,接受包括乐伐替尼在内的 TKI 医治的患病者应进行血压和尿蛋白筛查以初期发现高血压,并根据需要积极给予抗高血压药品。关于高血压医治,血管紧张素转变酶抑制剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂已被证明可通过扩张传出小动脉、减少肾小球压力、减少血管内皮损伤风险有效。通过肾小球足细胞的细胞间隙降低蛋白尿。因此,使用这些抗高血压药控制血压很重要。此外,对于出现不受控制的高血压或其他药副作用的患病者,应考虑减少 TKI 的剂量,或停用和停药。根据肾小球疾病的临床病症和严重阶段,建议使用以下乐伐替尼停药时间表:每日一次 20、14、10、8 或 4 mg。

乐伐替尼(Lenvatinib)的说明书建议发生蛋白尿的患病者降低或停药,因为蛋白尿的发生率被认为与剂量相关,并且因不同的 VEGF 抑制剂而异。年龄也是使用 VEGF 抑制剂继发肾损伤的凶险要素,在老年患病者中发现的风险更高。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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