乐伐替尼、仑伐替尼加派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌

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所属分类:乐伐替尼

晚后期子宫内膜癌患病者的医治选择有限。我们报告了在对选定实体瘤进行的 Ib/II 期研究中接受乐伐替尼/仑伐替尼加派姆单抗的晚后期子宫内膜癌患病者队列的最终主要治疗效果分析结果。

乐伐替尼、仑伐替尼加派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌

方式

乐伐替尼、仑伐替尼加派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌

患病者每 3 周口服一次乐伐替尼/仑伐替尼 20 毫克,每日一次,再加上静脉注射派姆单抗 200 毫克,每 3 周一次,以 3 周为一个周期。主要终点是 24 周时的客观缓解率(ORR)(ORRWk24);次要治疗效果终点包括缓解坚持时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。肿瘤评估由研究人员根据免疫相关 RECIST 进行评估。

乐伐替尼、仑伐替尼加派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌

结果

在数据截止时,108 名既往接受过医治的子宫内膜癌患病者入组,中位随访时间为 18.7 个月。ORRWk24为 38.0%(95% CI,28.8% 至 47.8%)。在亚组中,微卫星不稳定性 (MSI) 高肿瘤患病者 (n = 11) 的 ORRWk24(95% CI) 为 63.6% (30.8% 至 89.1%),而患有微卫星不稳定性 (MSI) 的患病者为 36.2% (26.5% 至 46.7%)微卫星稳定的肿瘤(n = 94)。对于既往接受过医治的患病者,无论肿瘤 MSI 状态怎样,中位 DOR 为 21.2 个月(95% CI,7.6 个月至无法估计),中位 PFS 为 7.4 个月(95% CI,5.3 至 8.7 个月),中位 OS 为 16.7个月(15.0 个月到不可估计)。83/124 (66.9%) 名患病者发生 3 级或 4 级医治相关不良事件。

结论

乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 在晚后期子宫内膜癌患病者中显示出有希望的抗癌活性,这些患病者在先前的全身医治后经历了疾病进展,无论肿瘤 MSI 状态怎样。联合治疗方法具有可控的毒性特点。

晚后期子宫内膜癌预后不良;子宫内膜癌的发病概率和疾病相关去世率每年坚持延长,这表明迫切需要改进这种癌症的医治方式。

近 84% 的重复发性子宫内膜癌患病者患有 MSS 或微卫星不确定性肿瘤。虽然 pembrolizumab 对 MSI-H 疾病有效(客观反应,28/49 [57.1%] 患病者),但它似乎对 MSS 疾病效果较差(最好反应是 PR,2/18 患病者)。同样,在晚后期/重复发性先前医治的子宫内膜癌中,研究性 PD-1 单克隆抗体 dostarlimab(以前称为 TSR-042)在 MSI-H 肿瘤患病者中的治疗效果优于 MSS 肿瘤患病者(ORR,[确认和未确认反应]区别为 50.0% 和 19.1%)。用其他研究性 PD-L1 单克隆抗体观察到的 ORR 在先前医治的子宫内膜癌中具有相似的趋势(avelumab:27%,dMMR 肿瘤患病者;6%,pMMR 肿瘤患病者;durvalumab:43%,dMMR 肿瘤患病者;3% ,患有 pMMR 肿瘤的患病者)。此外,抗血管生成和抗微管药品在重复发性/晚后期子宫内膜癌中的治疗效果有限(ORR,14%-16%;中位 PFS,3.4-4.2 个月)。

我们的研究与最近发表的乐伐替尼联合派姆单抗医治子宫内膜癌的中期分析(ORRWK24,39.6%; ORR,39.6%;中位 PFS,7.4 个月),但随访时间更长;因此,这表明乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 的组合与先前报道的类似人群的治疗方法相比具有良好的治疗效果。重要的是,无论使用何种肿瘤反应标准以及是否由研究者或 IIR 评估,我们研究中的肿瘤反应都是相似的。乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 也表现出强大的反应深度;84% 具有可评估肿瘤评估的患病者的肿瘤病变(任何大小)从基线降低,30% 的最大降低 ≥ 50%。更引人注目的是,难治性 MSS 患病者的 ORR 为 37.2%。尽管乐伐替尼加派姆单抗在晚后期子宫内膜癌中令人鼓舞的治疗效果的机制基础需要进一步研究,但实验模型表明乐伐替尼通过降低抑制性肿瘤相关巨噬细胞群来调节恶性肿瘤免疫,这可能使被派姆单抗重新激活的 T 细胞具有增强的抗癌活性。

乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 的安全特性概况与先前报道的每种单一治疗方法(乐伐替尼,24 毫克/d;pembrolizumab,每 2 或 3 周 10 毫克/kg)的安全特性概况基本相似。尽管在我们的研究中,甲状腺功能减退症的发生率高于之前的任一单一治疗方法的报告(区别为 48% [医治相关,43%]v≤ 37%),仅有 1 例发生 3 级甲状腺功能减退。总体而言,在我们的研究中,3/4 级医治相关 AE 的发生率与乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 医治子宫内膜癌的中期分析相似(区别为 67%和68%)。在整个研究过程中及时发现与医治相关的 AE 及其管理,中断和降低剂量可能有助于继续医治,因为只有 17.7% 的患病者因医治相关的 AE 停止研究医治。平均而言,患病者接受了 11 次 pembrolizumab 医治,只有 4 名患病者高达了最大允许剂量(n = 3, 35 次医治;n = 1, 36 次医治[在协议修订 4 之前允许])。

总体而言,这项研究的结果令人鼓舞,并在晚后期子宫内膜癌患病者中显示出令人信服的治疗效果和可接受的安全特性。作为这项研究的结果,乐伐替尼/仑伐替尼加派姆单抗获得了加速批准,用于医治非 MSI-H 或 dMMR 的晚后期子宫内膜癌患病者,这些患病者在先前的全身医治后疾病进展,并且不适合根治性外科手术或辐射。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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