乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)对各种肝癌具有强大的抗癌活性-

  • A+
所属分类:产品进口
摘要

  不可切除的肝细胞癌(uHCC)是世界上最致命和最普遍的癌症之一,目前对uHCC的全身治疗选择有限。乐伐替尼( lenvatinib )是一种靶向血管内皮生长

  不可切除的肝细胞癌(uHCC)是世界上最致死和最普遍的恶性肿瘤之一,目前对uHCC的全身医治选择有限。乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)是一种靶向血管内皮生长因子受体(VEGFRs)和成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)的多受体酪氨酸激酶抑制剂,最近在一项uHCC的3期研究中,通过统计证实与索拉非尼(sorafenib)相比具有非劣效性,证明了其对总生存几率的医治作用。在这里,我们研究了乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)在临床前HCC模型中抗癌活性的机制。9个人HCC细胞系的体外增殖实验显示,lenvatinib选择性地抑制FGF讯号激活的HCC细胞的增殖,包括表达FGF19的Hep3B2。Lenvatinib以浓度依赖性的方法抑制FGFR1-4底物FRS2的磷酸化。乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)抑制Hep3B2.1‐7和SNU‐398异种移植瘤的体内肿瘤生长,并减少肿瘤组织内FRS2和Erk1/2的磷酸化。在PLC/PRF/5异种移植模型和两个HCC患病者来源的异种移植模型中,Lenvatinib也具有抗癌活性,并可能减少肿瘤微血管密度。这些结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)在不同的HCC模型中具有一致的抗癌活性,靶向肿瘤FGF讯号通路和抗血管生成活性是其抗HCC肿瘤活性的基础。

  乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)是多种酪氨酸激酶的抑制剂,包括VEGFRs和FGFRs 。特殊是,与索拉非尼(sorafenib)相比,lenvatinib对FGFR1-4的有效活性是其独特的特征。除了激酶谱,两种药品与靶激酶的结合模式也不同。在这里,我们发现lenvatinib也以V型结合模式与FGFR1结合,同源建模和对接模拟表明,与FGFR2、FGFR3和FGFR4的结合模式与FGFR1相同。因此,lenvatinib和sorafenib在分子特性上的差异可能是这两种药品药理活性和作用机制差异的基础。

  越来越多的证据表明,在HCC中激活FGF讯号通路有助于其恶性发展17,19,20,21,23,26。因此,我们检查了lenvatinib对9种HCC细胞株的抗增殖活性,结果表明,lenvatinib对激活FGF讯号通路的HCC细胞株具有抑制活性;这种增殖抑制伴随着抑制FRS2磷酸化。这些结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)的选择性抗增殖活性是基于抑制激活的FGF讯号通路。在异种移植瘤中也观察到lenvatinib对FGF讯号通路的抑制作用。在HCC模型中,lenvatinib对肿瘤FGF讯号通路的抑制作用怎样促进其抗癌活性,需要进一步研究。Sorafenib对RAF激酶2,27有抑制活性,作用于受体酪氨酸激酶的下游和ErK1/2的上游。然而,在目前的研究中,索拉非尼(sorafenib)在异种移植瘤中对激活FGF通路的HCC细胞株的增殖既没有选择性,也没有p‐Erk1/2的下调,这表明索拉非尼(sorafenib)可能不会影响这些临床前HCC模型中的FGF讯号通路。

  据报道,约1 / 3到1 / 2的HCC患病者中存在涉及FGFR4及其同源配体FGF19的自分泌激活FGF讯号。因此,靶向FGFR4有望成为医治uHCC的有效方式。事实上,一种选择性FGFR4抑制剂最近在晚后期HCC患病者的1期临床实验中显示,在FGF19阳性疾病中提供客观的临床活性35。在这里,我们证明了乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)在过表达FGF19的肝癌异种移植模型中抑制肿瘤生长并抑制FGF讯号通路。相比之下,索拉非尼(sorafenib)在体外和体内均未影响FGF讯号通路,提示在FGF19过表达的HCC模型中,两种药品的作用模式不同。

  因为hcc是高血管生成的,所以抗血管生成医治是一种很有前景的医治方式。在实验中,不管FGF讯号通路的激活状态怎样,乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)都能抑制所有肝癌移植瘤模型中的肿瘤血管生成,这表明lenvatinib在肝癌模型中的抗癌活性是抑制血管生成的基础。lenvatinib的抗血管生成活性比索拉非尼(sorafenib)更强,特殊是在PDX模型中。越来越多的证据表明,FGF作为促血管生成因子,诱导抗VEGF医治逃逸。在异种肝癌移植模型中,抗bFGF单克隆抗体抑制血管生成,并与索拉非尼(sorafenib)联合具有附加效应42。我们之前发现lenvatinib靶向VEGF和FGF诱导的血管生成,因此,乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)不仅能够阻断VEGFR,还能够阻断FGFR,这可能是其在HCC模型中有效抗血管生成和抗癌活性的原理。

  最近,一种抗程序性去世‐1 (PD‐1)抗体,nivolumab,在1/2期研究(NCT01658878)中对uHCC患病者提供了有临床意义的应答,表明肿瘤免疫调节在u
乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)对各种肝癌具有强大的抗癌活性-
HCC的抗癌作用中也发挥了重要作用。有趣的是,在临床前模型中,VEGF调节免疫反应,靶向VEGF提高抗PD‐1医治的活性。此外,FGFR3激活与膀胱癌中T细胞的低浸润有关,并且FGF讯号通路参与肿瘤免疫。考虑到这些发现,进一步的研究对于阐明lenvatinib介导的VEGFR和FGFR双重阻断对HCC模型肿瘤免疫的影响至关重要。这些研究可能为临床应用lenvatinib的抗癌活性和分子机制提供了新的见解。

  总之,我们证明乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)对各种肝癌模型具有强大的抗癌活性,包括异种移植细胞系和PDX模型,并且在肝癌肿瘤细胞中阻断激活的FGF讯号通路和有效的抗血管生成活性是这些抗癌活性的基础。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:印度爱必妥

weinxin
我的微信
这是我的微信扫一扫
南亚先生

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: