乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼医治时间段的疲劳与肉碱水平有关-

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摘要

  疲劳是肝细胞癌患者 乐伐替尼 /仑伐替尼治疗期间常见的不良事件。导致疲劳发展的一种机制可能涉及由肉碱缺乏引起的异常三磷酸腺苷合成。为了解决这种可能性,我们检

  疲劳是肝细胞癌患病者乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼医治时间段常见的不良(系统自动过滤词)。导致疲劳发展的一种机制可能涉及由肉碱缺乏引发起的异常三磷酸腺苷合成。为了解决这种可能性,我们检测了乐伐替尼(lenvatinib)医治时间段肉碱水平与疲劳之间的关系。

  方式

  这项前瞻性研究评估了 20 名接受乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼医治的肝细胞癌患病者。在开始乐伐替尼(lenvatinib)医治之前(第 0 天)以及之后的第 3、7、14 和 28 天,从患病者身上采集血液和尿液样本。在每个时间点评估血浆和尿液中游离和酰基肉碱 (AC) 的浓度。使用简要疲劳量表 (BFI) 评估日常疲劳的变化。

  结果

  与基线相比,第 3 天和第 7 天的血浆游离肉碱 (FC) 水平显着上升(区别为p= 0.005,p= 0.005)。与基线相比,第 3 天的尿液 FC 水平显着上升(p= 0.030),第 7 天的尿液 FC 水平与基线相比趋于更高(p= 0.057)。与基线相比,第 14 天和第 28 天的血浆 AC 浓度显着上升(区别为p= 0.002,p= 0.005)。与基线相比,第14 天和第 28 天的血浆 AC/FC (AC/FC) 比率显着高于基线 (p= 0.001,p= 0.003,区别)。血浆 AC/FC 比率与第 14 天和第 28 天 BFI 评分的变化之间存在显着相关联性(区别为 r = 0.461,p= 0.041;r = 0.770,p= 0.002)。

  结论

  对肝细胞癌患病者肉碱和疲劳的纵向评估表明,乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼会影响接受乐伐替尼(lenvatinib)医治的患病者的肉碱系统,并且肉碱不足会延长疲劳。肉碱不足的发生可能是医治时间段疲劳的常见原理。

  在这项研究中,我们已经表明,乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼在开始口服给药后有可能影响血浆和尿肉碱水平。

  首先,我们发现血浆和尿液 FC 水平在开始给予乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼后 3-7 天延长,并且尿肉毒碱排泄的延长与血浆肉毒碱水平的延长有关。我们的结果表明,在乐伐替尼(lenvatinib)医治开始后的初期,血浆肉碱的处理与尿肉碱的处理相同。其次,我们发现,尽管在稳定状态下(例如在第 14 天和第 28 天)尿肉毒碱水平没有显着变化,但作为肉毒碱缺乏指标的血浆 AC/FC 比率由于血浆 AC 的延长而延长浓度。虽然肉碱处理波动的机制尚不明白,乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼给药可能会抑制细胞或线粒体内对肉碱的摄取,从而延长血浆肉碱,延长血浆肉碱水平会导致尿排泄延长。鉴于肉碱穿梭,对于稳态下血浆 AC 的延长,有两种主要可能的解释。一种解释是,如果长链 AC 延长,线粒体内 AC 的摄取可能会降低。第二种解释是,如果乙酰肉碱延长,乙酰辅酶 A 可能会在骨骼肌中积聚,而肝细胞中的乙酰肉碱代谢可能会受损。

  此外,在这项研究中,我们发现血浆 AC/FC 比率与疲劳的严重阶段有关。无论是否存在病毒性肝炎,无论是病毒感染还是其他原理(区别为 r = 0.840 和 r = 0.773),第 28 天的 BFI 和 AC/FC 比率之间存在很强的相关联性。

  在正常情况下,总血浆肉碱的 80% 是 FC,20% 是 AC,正常的 AC/FC 比率为 0.25 。如先前报道的,血浆 AC/FC >0.4 被认为是异常的,代表肉碱不足,这也包含在日本指导中。我们的结果显示,15% 的患病者在第 14 天属于该类型,大多数患病者可能在乐伐替尼(lenvatinib)开始 14 天后出现潜在的肉碱不足。抗肿瘤医治引发起的厌食症可能会降低口服摄入,这可能导致血浆肉碱水平减少。因为所有纳入的患病者在开始乐伐替尼(le
乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼医治时间段的疲劳与肉碱水平有关-
nvatinib)/仑伐替尼后 28 天都没有报告食欲下降,所以 AC/FC 比值的延长主要反映了疲劳的发展。

  以前的研究已经确定了几种广泛使用的恶性肿瘤药物作为 OCTN2 抑制剂,包括长春碱、放线菌素 D 和依托泊苷。据报道,在一项体外研究中,索拉非尼(sorafenib)是医治肝细胞癌患病者的一线 TKI,由于对人 OCTN2 的直接竞争性抑制,可抑制约 23% 的 OCTN2 功能。因为乐伐替尼(lenvatinib)也是一种激酶抑制剂,它可能会抑制 OCTN 的功能,但尚未进行乐伐替尼(lenvatinib)抑制 OCTN 功能的体外研究。然而,因为与索拉非尼(sorafenib)相比,在乐伐替尼(lenvatinib)医治时间段报告了更多的疲劳,可能乐伐替尼(lenvatinib)对OCTN2的抑制作用比索拉非尼(sorafenib)强。

  对于临床医生来说,管理乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼引发起的疲劳、继续医治并实现比较长的医治坚持时间至关重要,这可能通过保持相对剂量强度来改善患病者的生存期。乐伐替尼(lenvatinib)可能或多或少与继发性药品诱导的肉碱不足有关的发现将导致药品医治质量的提高。据我们所知,这是第一项证明肝细胞癌患病者乐伐替尼(lenvatinib)医治时间段肉碱动力学与疲劳之间关联的研究。

  通过补充肉毒碱恢复血浆肉毒碱水平能够改善乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼引发起的疲劳,这似乎是合理的。最近的研究表明,补充左卡尼汀可减轻各种恶性肿瘤患病者的疲劳。在这项研究中,如预测期望的那样,在接受乐伐替尼(lenvatinib)医治的肝细胞癌患病者中给予左卡尼汀可改善 BFI 评分。应该注意的是,11 名患病者中有 4 名 (36%) 的 BFI 评分得到改善,而没有降低乐伐替尼(lenvatinib)的剂量,4 名患病者中有 3 名的 AC/FC 比率减少。

  总之,我们的研究结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼医治与药品引发起的肉毒碱不足有关。因此,在医治时间段监控血液中的肉碱水平可能有助于预测疲劳的发展。需要进一步的研究来阐明补充左卡尼汀对预先防范或改善疲劳的作用。

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