乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)单药作为不可切除胆道癌二线医治的研究-

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摘要

  胆道癌 (BTC) 预后不良,缺乏标准化的二线治疗。血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 4 和血小板衍生生长因子受体 (P

  胆道癌 (BTC) 预后不良,缺乏标准化的二线医治。血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 4 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 在 BTC 中高度表达。因此,乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)被评估用于 BTC 的二线医治。

  方式

  在这项单臂、多中心、开放标签、2 期研究中,BTC 患病者以 28 天为周期,每日口服 24 mg乐伐替尼(lenvatinib)。主要终点是客观反应率(ORR)。次要终点包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、12 周时的 PFS 率、疾病控制率、临床收益率、安全特性和药代动力学特点。

  结果

  26名日本患病者入组并接受医治;3 根据研究者评估和独立成像审核 (IIR) 得到确认的部分缓解;ORR 为 11.5%(90% 置信区间 [CI]:3.2–27.2)。每次研究者评估的中位 PFS 为 3.19 个月(95% CI:2.79-7.23),每次 IIR 为 1.64 个月(95% CI:1.41-3.19)。中位 OS 为 7.35 个月(95% CI:4.50–11.27)。21 名患病者 (80.8%) 发生了≥3 级医治出现的不良(系统自动过滤词) (TEAE),包括高血压 (n = 10 [38.5%])、蛋白尿 (n = 3 [11.5%])、掌跖红斑感觉异常 (n = 3 [11.5%])、食欲下降(n = 3 [11.5%])和贫血(n = 3 [11.5%])。在医治开始和最后一次给药后 30 天之间,由于 TEAE 发生了 2 例去世,但都认为与医治无关。

  结论

  乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)在 BTC 中显示出抗癌活性,具有可耐受的安全特性,应进一步评估作为这一难以医治人群的潜在二线治疗方法。

  在这里,我们报告了一项 2 期研究的结果,该研究评估了乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)作为基于吉西他滨医治失败的 BTC 患病者的二线医治选择。每个研究者评估和每个 IIR 的 ORR 为 11.5%(90% CI:3.2-27.2)。在研究者评估 (n = 19) 和 IIR (n = 9)。这可能是因为评审员对基于 RECIST 1.1 版标准的响应的不同看法。由于在确定疾病进展与稳定时考虑了许多要素,包括靶病变和非靶病变的变化,以及总体肿瘤负荷,因此个别审阅者可能会以不同的方法评估反应。乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)表现出抗癌活性,中位 OS 为 7.35 个月(95% CI:4.50-11.27),中位 PFS(根据研究者评估)为 3.19 个月(95% CI:2.79-7.23)(比较每 IIR 1.64 个月;95% CI:1.41–3.19)。

  最近的研究对其他二线医治方案进行了调查:一项 3 期研究 (NCT01926236) 表明,由奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶组成的改良 FOLFOX (mFOLFOX) 化学疗法方案应被视为晚后期/转移扩散性 BTC 的默认二线医治方案。这项研究评估了主动病症控制 (ASC) 与 ASC 加 mFOLFOX 的结果,并在 ASCO 2019 上发表。 ASCO 报告报告中位 OS 为 6.2 个月,中位 PFS 为 4.0 个月,ORR 为 5%, ASC 加 mFOLFOX 臂的 DCR 为 33%。A 统计显着 (P = 0.031) 并且在接受 ASC 加 mFOLFOX 医治的患病者与单独接受 ASC 医治的患病者中观察到 OS 有临床意义的改善。另一种化学疗法方案 FOLFIRINOX 在接受顺铂和吉西他滨医治后疾病进展的 BTC 患病者的 2 期试验中证明了其治疗效果:中位 PFS 和 OS 区别为 6.2 和 10.7 个月。此外,Abou-Alfa 等人在晚后期胆管癌(主要是肝内)和异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 患病者中评估 ivosidenib 与安慰剂) 基因突变。值得注意的是,这个人群与我们的研究不同,我们的研究招募了不考虑特定基因突变的患病者。该 3 期研究允许从安慰剂交叉到 ivosidenib,报告了胆管癌分子靶向医治的首个阳性 PFS 数据。ivosidenib 和安慰剂组的中位 PFS 区别为 2.7 个月和 1.4 个月(风险比 0.37;95% CI:0.25–0.54;P < 0.001)。与安慰剂相比,ivosidenib 组的中位 OS 更长(10.8 个月与 9.7 个月),但这些结果并不显着(P = 0.06)。

  在 43 名转移扩散性 BTC 患病者中,瑞戈非尼(regorafenib)作为二线医治的 2 期研究显示出良好的结果,11% (n = 5) 的患病者实现了部分缓解,中位 PFS 为 15.6 周(90% CI:12.9-24.7 周),大约是 3.9 个月。在 转移扩散性 BTC 的2 期研究 (n= 56) 中,舒尼替尼(sunitinib)作为二线医治显示出边际治疗效果,中位进展时间为 1.7 个月(95% CI:1.0-2.4),ORR 为 8.9%。最后,索拉非尼(sorafenib)在不可切除或转移扩散性胆囊癌和胆管癌患病者中的 2 期研究表明,中位 PFS 为 3 个月(95% CI:2-4),但由于未能高达主要目标(ORR 为 20 %) 。然而,一项针对晚后期肝内胆管癌患病者的索拉非尼(sorafenib)与最好支持医治的初步研究表明,索拉非尼(sorafenib)具有抗癌活性,中位 PFS 为 3.2 个月(95% CI:2.4-4.1),中位 OS 为 5.7 个月(95% CI:3.7) –8.5)。

  除了直接的抗癌活性外,乐伐替尼(lenvatinib)还具有免疫调节活性。研究表明,乐伐替尼(lenvatinib)通过降低肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的数量和延长产生干扰素-γ 和颗粒酶-B 的 CD8+ T 细胞的数量来调节免疫活性肿瘤微环境中的恶性肿瘤免疫。此外,乐伐替尼(lenvatinib)通过干扰素讯号通路结合程序性细胞去世 1 (PD-1) 抑制剂在临床前显示出增强的抗癌活性。阿塔纳索夫等人评估了肝门部胆管癌(一种 BTC 亚型)患病者中 TAM 的流行与肿瘤生长之间的关系。该研究报告说,与 TAM 水平低的患病者相比,肿瘤侵袭前沿 TAM 水平高的患病者的总体肿瘤重复发率显着更高(69.2% 对 33.3%;P = 0.015)。TAM 水平高的患病者生存结果较差。这些临床前数据表明,乐伐替尼(lenvatinib)与 PD-1 抑制剂联用可能会显示出进一步改善的结果,因此应该进行研究。此外,乐伐替尼(lenvati
乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)单药作为不可切除胆道癌二线医治的研究-
nib)联合帕博利珠单抗或纳武单抗用于既往接受 ≥ 2 次抗肿瘤医治的肝内胆管癌患病者的 2 期试验显示出有希望的结果,ORR 为 21.4%,中位 PFS 为 5.9 个月(95% CI:4.2– 6.2)。值得注意的是,乐伐替尼(lenvatinib)联合 PD-1 抑制剂(派姆单抗 [NCT03797326] 和纳武单抗 [JMA-IIA00436])医治 BTC 患病者的研究目前正在进行中。

  乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)在基于吉西他滨的化学疗法失败的不可切除 BTC 患病者中显示出有希望的抗癌活性。另外,lenvatinib患病者安全特性特点与BTC是类似于先前患病者的其它肿瘤类别报道,并且没有新的安全特性讯号进行鉴定。通过调整医治、降低剂量或停药,毒性是可控的。本研究值得注意的局限性包括样本量小 (n = 26),以及所包括的 BTC 亚组的多样性(胆囊癌,n = 10;肝内胆管癌,n = 6;肝外胆管癌,n = 8;和 Vater 癌壶腹,n = 2)。然而,包括几个 BTC 亚组能够更容易地注册试验,从而使 BTC 医治的初期临床进展成为可能。有必要进一步研究乐伐替尼(lenvatinib)单药医治或与 PD-1 抑制剂联合医治作为不可切除 BTC 患病者的潜在二线医治选择,理想情况下应在每个 BTC 亚组的更大患病者群体中进行。

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