NOS3 rs2070744基因型对乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)治疗效果的影响-

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  我们研究了一氧化氮合酶 3 (NOS3) rs2070744 基因型是否会影响肝细胞癌 (HCC) 患者对仑伐替尼( lenvatinib )治疗的反应。我

  我们研究了一氧化氮合酶 3 (NOS3) rs2070744 基因型是否会影响肝细胞癌 (HCC) 患病者对仑伐替尼(lenvatinib)医治的反应。我们评估了 NOS3 rs2070744 基因型与肿瘤反应、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的关系作为仑伐替尼的反应。我们还检测了成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因多态性、仑伐替尼的潜在特点和反应之间的关联。尽管 TT 基因型患病者的平均 PFS(风险比 [HR] 0.60;p = 0.069)和平均 OS(HR 0.46;p = 0.075) 比具有 TC/CC 基因型的那些。然而,具有 NOS3 rs2070744 TC/CC 和 FGFR4 rs351855 CT/TT 基因型的单核苷酸多态性 (SNP) 组合模式的患病者的平均 PFS(HR 2.56;p = 0.006)和平均 OS(HR 3.36;p)明显更短 = 0.013) 与其他基因型相比。NOS3 rs2070744 基因型不影响临床反应。然而,NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式可能有助于作为接受仑伐替尼医治的 HCC 患病者的医治效果预测因子和预后要素。

  据我们所知,这是第一项报告 NOS3 rs2070744 基因型与不可切除 HCC 患病者对仑伐替尼的临床反应之间相关联性的研究。在一项调查 NOS3 SNP 效用的研究中,NOS3 rs2070744 TT 基因型与索拉非尼(sorafenib)医治的晚后期 HCC 患病者的不良预后密切相关。然而,尽管没有统计学上的显着差异,但 NOS3 rs2070744 TC/CC 基因型在吃仑伐替尼后往往与较差的预后相应对。也就是说,仑伐替尼和索拉非尼(sorafenib)给药之间 NOS3
NOS3 rs2070744基因型对乐伐替尼(lenvatinib)(lenvatinib)治疗效果的影响-
多态性对 HCC 的反应性存在差异。这能够归因于仑伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,不仅针对 VEGFR,还针对 FGFR。

  HCC 是一种血管丰富的肿瘤。通过同时抑制 VEGFR 和 FGFR 讯号能够有效抑制肿瘤血管生成。仑伐替尼(lenvatinib)抑制血管生成因子介导的通路,包括 VEGF 和 FGF,导致随后进一步降低 NO 产生。NO,血管扩张剂的降低产生,诱导肝星状细胞收缩。此外,它会延长肝内血管阻力并降低肝内血流量。这推断仑伐替尼的门静脉血流动力学效应不同于索拉非尼(sorafenib)。仑伐替尼显着加重了反映门静脉血流动力学的充血指数(- 23.1% vs. + 16.2%),并可能加剧晚后期 HCC 患病者的门静脉高压。

  在本研究中,我们还揭示了 NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式与 PFS 和 OS 相关。在另一项研究中,有人提出 FGFR4 Gly388Arg 多态性 (rs351855) 导致跨膜域错义突变,并可能影响蛋白质表达。酪氨酸激酶受体跨膜域的突变能够改变 FGFR4的病理表型或讯号转导。由于 FGFR4 在肝脏中转录物的表达量最高,因此 FGFR4 rs351855 能够调节 HCC 讯号传导。此外,FGFR4 rs351855 CT/TT 基因型比 CC 基因型更能维持受体激活并提高受体的稳定性。在与酪氨酸医治HCC患病者化学疗法反应这表明影响激酶抑制剂。

  与 TT 基因型相比,NOS3 rs2070744 TC/CC 基因型可能会减少NOS3基因的启动子活性,从而导致 NO 产生降低。与门静脉血流动力学研究的情况一样,当用仑伐替尼医治时,NO 与 NOS3 rs2070744 的影响可能与先前研究的结果不同。因此,我们推测 NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型可能是仑伐替尼医治临床反应的有用预测因子。结果表明,NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式有助于作为接受仑伐替尼医治的 HCC 患病者的医治效果预测因子和预后要素。然而,客观反应率没有显着差异。客观反应率不能总是用来直接评价临床收益,也不能综合用来衡量药品治疗效果。需要更多的研究来验证这种 SNP 组合模式是否能够成为化学疗法的潜在生物标志物。

  已有病例报告将患病者对医治的临床反应与药品相关不良(系统自动过滤词)相关联。在这项研究中,仑伐替尼(lenvatinib)医治时间段发生 2 级或 3 级高血压的患病者的 PFS 显着长于发生 1 级高血压的患病者。此外,与 1 级相比,2 级或 3 级掌跖红肿和腹泻的 PFS 增加。 先前的研究表明,在仑伐替尼医治时间段出现高血压和手足皮肤反应的患病者的预后明显优于未医治的患病者发生这些不良(系统自动过滤词)。我们的研究结果表明,高血压能够是接受仑伐替尼医治的患病者预后的阳性预测标志物。VEGFR抑制剂,例如索拉非尼(sorafenib)和lenvatinib已报道引发起与减少NO产生和内皮素-1的激活,可进行血管收缩相关的内皮功能障碍。然而,尚不明白为何会发生高血压以及为何它是改善预后的标志。另一方面,2 级或 3 级厌食症和/或疲劳是生存的不良预后要素,尽管差异不显着。据报道,厌食症是常见的不良(系统自动过滤词)之一,并且与停止仑伐替尼医治的时间有关。厌食和疲劳可能是缓解的具有挑战性的条件,并可能影响医治的继续和日常生活质量。应评估遗传多态性对不良(系统自动过滤词)发生率和严重阶段的影响,并阐明不良(系统自动过滤词)发生的潜在机制。

  在这项研究中,55 名 (55%) 患病者处于中间 BCLC B 期并接受了全身性仑伐替尼(lenvatinib)医治。推荐用于中期 BCLC B 期的全球医学护理标准是经导管动脉化学疗法栓塞 (TACE)。然而,最近的临床研究表明,仑伐替尼医治超过 7 项标准且 Child-Pugh A 级的中期 HCC 患病者 PFS 和 OS 增加。因此,本研究中具有中间 BCLC B 期且因此不太可能从 TACE 中收益的患病者也根据其医生的判断从初始步骤开始接受仑伐替尼医治。这项研究能够帮助证明仑伐替尼作为中期 HCC 患病者一线医治的重要性,这些患病者很难单独使用 TACE 进行医治。

  总之,NOS3 rs2070744 基因型不影响临床反应。然而,我们发现 NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式可能有助于作为接受仑伐替尼(lenvatinib)医治的 HCC 患病者的医治效果预测因子和预后要素。需要招募适当数量的患病者进行多中心和前瞻性研究,以进一步确认基因多态性与仑伐替尼的临床结果和不良(系统自动过滤词)之间的相关联性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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