FGFR4可预测乐卫玛(lenvima)、乐伐替尼(lenvatinib)的治疗效果-

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摘要

  尽管进行了深入而全面的基因组研究,但仍有待建立用于优化 乐卫玛 /乐伐替尼治疗晚期肝细胞癌患者的生物标志物。与早期的酪氨酸激酶抑制剂相比,乐伐替尼的特征在于

  尽管进行了深入而全面的基因组研究,但仍有待建立用于优化乐卫玛(lenvima)/乐伐替尼(lenvatinib)医治晚后期肝细胞癌患病者的生物标志物。与初期的酪氨酸激酶抑制剂相比,乐伐替尼(lenvatinib)的特点在于其对成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 4 的显着抑制效力。因此,在本研究中,我们专注于将肿瘤中 FGFR4 的简化量化作为潜在的预测指标。

  方式:

  根据恶性肿瘤基因组图谱数据集管理,在没有基因改变的情况下,FGFR4信使 RNA 在肝细胞癌中广泛过度表达。基因集富集分析显示,肿瘤的侵袭性与FGFR4水平密切相关。为了证实乐卫玛(lenvima)/乐伐替尼(lenvatinib)的好处与肿瘤对 FGFR4 通路的成瘾之间的关系,我们分析了从接受乐伐替尼(lenvatinib)医治的 57 名前瞻性登记患病者获得的肿瘤和外周血中的蛋白质水平。

  结果:

  医治前活检样本中 FGFR4 的阳性免疫组织化学(>10% 的肿瘤细胞)与更长的无进展生存期(2.5 个月 vs 5.5 个月,P= 0.01)和良好的客观缓解率(31% vs 81%,P= 0.006)。相比之下,通过酶联免疫吸附测定法测量的外周血可溶性 FGFR4 浓度与生存结果无关,因为其波动反映了肝纤维化。使用存档外科手术标本(n = 90)进行的额外 RNA 测序分析表明,恶性肿瘤中FGFR4 的替代 RNA 剪接也能够解释这种差异。

  肿瘤 FGFR4 水平是对乐卫玛(lenvima)/乐伐替尼(lenvatinib)反应的独立预测因子。

  该研究证明了在乐卫玛(lenvima)/乐伐替尼(lenvatinib)开始之前进行肿瘤分析对于确定可能的医治反应者的重要性。肿瘤 IHC 检查 FGFR4 可能预测 PFS 和 mRECIST 反应,这是晚后期 HCC 患病者 OS 最靠谱的替代指标。我们的研究将肿瘤 FGFR4 水平确定为乐卫玛(lenvima)/乐伐替尼(lenvatinib)应答者的独立预测因子。因此,我们可能可以通过简单的肿瘤分析来区分 FGFR4 表型,从而区分对乐伐替尼(lenvatinib)的反应。

  我们首先通过使用 TCGA 数据展示了 FGFR4 讯号驱动的肝癌的生物学特点,这是一种完全不同的方式。在正常肝细胞中,FGFR4 与其配体 FGF19 之间的互相作用可调节胆汁酸合成。肝细胞的这种特点可能会影响细胞,因为它们会演变成肿瘤。我们关于肝癌细胞转移扩散 FGFR4 通路导致去分化和增殖的假设是合理的。

  我们用于量化癌细胞上 FGFR4 水平的免疫组织化学实验成功地确定了反应者。结果基于药品靶向的概念证明,并成为支持乐卫玛(lenvima)/乐伐替尼(lenvatinib)深远好处的第一个证据。迄今为止,
FGFR4可预测乐卫玛(lenvima)、乐伐替尼(lenvatinib)的治疗效果-
多激酶抑制剂(如索拉非尼(sorafenib)和瑞戈非尼(regorafenib))的生物标志物尚未在胃肠道和肝胆肿瘤学中完全建立。关于索拉非尼(sorafenib),一种较早的肝癌标准化疗,特别反应者的分子背景包括11q13 中的FGF3/FGF4扩增。因为这个基因座也编码FGF19,它的放大可能部分解释了对乐伐替尼(lenvatinib)的有利反应。然而,HCC中的扩增频率仅为2%~3%,因此靶向基因组测序的临床价值有限。在肝癌切除做完手术后辅助使用索拉非尼(sorafenib)的情况下,一些基因特点强烈预测更好的无重复发生存几率。然而,使用下一代测序和复杂生物信息学的无偏见、综合方案在成本和程序标准化方面存在问题。如本分析所示,肝癌的独特生物学使我们可以引入具有高重现性的单一蛋白质方式。

  可溶性 FGFR4 作为血液中生物标志物的阴性结果揭示了其在外周血中动力学的复杂性。源自肿瘤的潜在肝纤维化和剪接变异可能会影响血液中 FGFR4 的浓度。显然,肝纤维化与药代动力学和患病者对乐伐替尼(lenvatinib)的反应有关。此外,选择性 RNA 剪接可能是与恶性肿瘤异质性、侵袭性和医治反应相关的一个要素。尽管该领域需要侵入性较小的生物标志物,但目前基线时的血液 FGFR4 对于患病者选择不可行。然而,血液评估能够重复进行,随着时间的推移,多分析物和多组学方式结合血清 FGFR4 可能会提供有关乐伐替尼(lenvatinib)的潜在好处或在后期医治时间段出现获得性耐受药物性的实时信息。

  总之,我们建议使用肿瘤中 FGFR4 蛋白的评估作为生物标志物来解决紧迫的临床问题。我们相信,基因组和转录组-蛋白质组分析都将有助于为不可切除的 HCC 患病者建立精确医疗。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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