乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼对索拉非尼(sorafenib)耐受药物肝细胞癌细胞的影响-

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摘要

  肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的主要原因之一。十多年来,索拉非尼一直被用作一线全身治疗。然而,对索拉非尼的耐药性限制了患者的反应,并在 HCC 治

  肝细胞癌 (HCC) 是全球恶性肿瘤相关去世的主要原理之一。十多年来,索拉非尼(sorafenib)一直被用作一线全身医治。然而,对索拉非尼(sorafenib)的耐受药物性限制了患病者的反应,并在 HCC 医治过程中构成了主要障碍。乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼已被批准作为晚后期 HCC 的一线全身医治药品,是第一个实现非劣效于索拉非尼(sorafenib)的药品。因此,在本研究中,我们评估了乐伐替尼(lenvatinib)对索拉非尼(sorafenib)耐受药物 HCC 细胞的抑制效果。关于这个主题的研究只有少数。两种人类 HCC 细胞系 Huh-7 和 Hep-3B 用于建立索拉非尼(sorafenib)耐受药物性,并采用体外和体内研究。乐伐替尼(lenvatinib)主要通过 ERK 讯号传导诱导 G1 细胞周期停滞来抑制索拉非尼(sorafenib)耐受药物的 HCC 细胞增殖。Hep-3B 索拉非尼(sorafenib)耐受药物细胞对乐伐替尼(lenvatinib)表现出部分交叉耐受药物性,可能是由于自噬反应性差的原理。总体而言,研究结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)克服 HCC 索拉非尼(sorafenib)耐受药物的潜在机制涉及 FGFR4-ERK 讯号传导。对于已经出现索拉非尼(sorafenib)耐受药物并表达 FGFR4 的不可切除的 HCC 患病者,乐伐替尼(lenvatinib)可能是合适的二线医治。

  十年来,多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)一直被用作进行性不可切除 HCC 患病者的一线医治。然而,对索拉非尼(sorafenib)的耐受药物性限制了患病者的反应,并在 HCC 医治过程中构成了主要障碍。此外,来自 REFLECT 试验的数据表明,乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼是第一个实现非劣效于索拉非尼(sorafenib)的药品 。因此,在本研究中,我们评估了乐伐替尼(lenvatinib)对索拉非尼(sorafenib)耐受药物 HCC 细胞(Huh-7SR 和 Hep-3BSR 细胞)的抑制效果。要点包括:(i) 乐伐替尼(lenvatinib)抑制索拉非尼(sorafenib)耐受药物的 HCC 细胞增殖,主要是通过诱导 G1 细胞周期停滞;(ii) 乐伐替尼(lenvatinib)在克服索拉非尼(sorafenib)耐受药物性方面的潜在优势可能是通过 FGFR4-ERK 讯号通路实现的;(iii) 与 HBV DNA 一起,自噬反应差可能是导致部分交叉耐受药物的一个要素;(iv) miRNA 的改变可能有助于抑制索拉非尼(sorafenib)耐受药物的 HCC 细胞生长和血管生成。

  ERK 讯号通路在抗癌作用和多激酶抑制剂耐受药物性中起关键作用。在原发性索拉非尼(sorafenib)耐受药物和获得性耐受药物中,ERK 的激活是促进细胞增殖的主要过程。此外,之前的研究表明,HBx 还能够激活 HCC 中的 ERK 讯号通路。乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼(sorafenib)的激酶抑制特性表明乐伐替尼(lenvatinib)在抑制 FGFR4 方面更有效。此外,Huh-7SR 和 Hep-3BSR 细胞均表达 FGFR4 和 EGFR。进一步的实验表明,与索拉非尼(sorafenib)相比,乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼在 ERK 讯号抑制方面表现出更好的表现。因此,我们的研究结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)主要通过抑制 FGFR4-ERK 讯号通路来克服索拉非尼(sorafenib)耐受药物。先前的研究还表明,与索拉非尼(sorafenib)和瑞戈非尼(regorafenib)相比,乐伐替尼(lenvatinib)能够强烈抑制 FGFR4 下游讯号分子 ERK 的激活,并且高 FGFR4 水平(阳性免疫组织化学 >10% 的肿瘤细胞)是一个独立的预测因子对乐伐替尼(lenvatinib)的反应。此外,乐伐替尼(lenvatinib)通过阻断 FGFR4 增强了 HCC 中抗程序性细胞去世-1 (PD-1) 的抗癌免疫反应。然而,单独的乐伐替尼(lenvatinib)能够通过 FGFR1-3 讯号传导抑制 HCC 恶性肿瘤干细胞样细胞,但不能通过 FGFR4 讯号传导。有趣的是,乐伐替尼(lenvatinib)还能够延长 EGFR 的表达,如先前报道的。EGFR 的激活可能导致索拉非尼(sorafenib)或乐伐替尼(lenvatinib)耐受药物。乐伐替尼(lenvatinib)和吉非替尼(gefitinib)(一种 EGFR 抑制剂)的联合医治可能是大约 50% 具有高 EGFR 表达的晚后期 HCC 患病者的一种选择。联合治疗方法或新的激酶抑制剂(如 ERK 抑制剂)可能代表对索拉非尼(sorafenib)耐受药物的 HCC 患病者的有希望的策略。

  此外,我们发现 Huh-7SR 细胞对索拉非尼(sorafenib)和乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼表现出比 Hep-3BSR 细胞更高的自噬反应,这可能有助于 Hep-3BSR 对乐伐替尼(lenvatinib)的部分交叉耐受药物性。自噬在恶性肿瘤发展中发挥中性、抑癌或促肿瘤作用,并且还与细胞凋亡和多药耐受药物相关。以往的研究表明,Hep3B和Huh7野生型细胞对索拉非尼(sorafenib)的自噬反应不同,对索拉非尼(sorafenib)的敏感性也不同,其中索拉非尼(sorafenib)诱导的自噬提高了HCC细胞的去世率。同样,在索拉非尼(sorafenib)耐受药物细胞中,对乐伐替尼(lenvatinib)不同的自噬反应也可能与对乐伐替尼(lenvatinib)的敏感性改变有关。

  总之,我们的研究表明(i)乐伐替尼(lenvatinib)/仑伐替尼克服索拉非尼(sorafenib)耐受药物的优势可能是通过 FGFR4-ERK 讯号通路;(ii) HBV DNA 和自噬反应性差可能是部分交叉耐受药物的原理;(iii) miRNA 的改变可能有助于抑制索拉非尼(sorafenib)耐受药物的 HCC 细胞生长和血管生成。本研究和既往临床资料提供证据表明乐伐替尼(lenvatinib)可能是适合表达 FGFR4 且对索拉非尼(sorafenib)耐受药物的不可切除 HCC 患病者的二线医治。联合医治可能是提高一线多激酶抑制剂效率的一种有前景的方式,我们的研究是该主题的初步研究之一。HCC 患病者的耐受药物性是一个需要克服的巨大障碍。减少一线医治耐受药物性和扩大二线医治的效率可能会增加患病者的寿命。因此,需要进一步的研究和临床实验。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼对索拉非尼(sorafenib)耐受药物肝细胞癌细胞的影响-

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