怎样增强乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼的活性-

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摘要

  在转移扩散性肾细胞癌(RCC)的II期临床研究中,与依维莫司单药医治相比,多受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼( 仑伐替尼 )加上雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶

  在转移扩散性肾细胞癌(RCC)的II期临床研究中,与依维莫司(everolimus)单药医治相比,多受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)加上雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶点依维莫司(everolimus)的组合显着改善了临床治疗效果。我们研究了临床前RCC模型中联合医治的抗癌活性的潜
怎样增强乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼的活性-
在机制。在三个人RCC中,乐伐替尼(lenvatinib)联合依维莫司(everolimus)均显示出比单一治疗方法更大的抗癌活性异种移植小鼠模型。特殊是,这种组合导致A-498和Caki-1模型的肿瘤消退。

  在A-498模型中,依维莫司(everolimus)显示抗增殖活性,而乐伐替尼(lenvatinib)显示抗血管生成作用。在Caki-1异种移植物中,乐伐替尼(lenvatinib)加依维莫司(everolimus)的组合增强了抗血管生成活性,其中成纤维细胞生长因子(FGF)驱动的血管生成可能有助于肿瘤生长。该组合在血管内皮生长因子(VEGF)激活后主要表现出加和活性,在细胞增殖和管形成实验中以及在强烈抑制mTOR的情况下,对FGF激活内皮细胞具有协同活性。与每种单一治疗方法相比,在带有人胰腺KP-1过表达VEGF或FGF异种移植物的小鼠中,也观察到该组合的抗癌活性增强。我们的结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)加依维莫司(everolimus)同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可增强抗癌活性。该组合对VEGF和FGF讯号通路的抑制作用增强,在人RCC异种移植模型中具有优越的抗血管生成活性。

  乐伐替尼(lenvatinib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可选择性抑制VEGFR1-3,FGFR1-4,血小板源性生长因子受体α,RET和KIT。2015年,乐伐替尼(lenvatinib)在美国,欧盟和日本获准用于医治进行性,局部重复发或转移扩散性,放射性碘难治性分化型甲状腺癌或不可切除的甲状腺癌。乐伐替尼(lenvatinib)阻断VEGF和FGF驱动的血管生成,KIT依赖性血管生成,RET融合/ Ret突变体肿瘤发生和VEGFR3相关淋巴管生成。

  肾细胞癌是常见的肾癌,在诊疗断定时约有30%的患病者患有转移扩散性疾病。在透明细胞RCC,RCC的最突出的亚型,所述VHL肿瘤抑制蛋白经常失活,导致HIF的活化和促血管生成因子VEGF的上调结果。由于RCC,医学护理标准一线医治患有晚后期或mRCC的包括VEGF或VEGFR靶向抗血管生成医治剂的这种特性。此外,mTOR途径在RCC中也被激活。在临床前模型中,依维莫司(everolimus),mTOR抑制剂医治,不得不通过细胞周期停滞和细胞凋亡延长直接的抗癌作用,以及抗血管生成活性。依维莫司(everolimus)获批,已被用作第二线医治的晚后期RCC的医治。

  研究表明,该组合物既抑制血管生成又发挥直接的抗癌作用,导致肿瘤异种移植消退。此外,我们的数据显示,乐伐替尼(lenvatinib)联合依维莫司(everolimus)联合在内皮细胞中同时靶向VEGFR / FGFR和下游mTOR通路,可有效增强单个药品的抗血管生成表型。

  在三种人RCC异种移植小鼠模型中,乐伐替尼(lenvatinib)加依维莫司(everolimus)的组合比任何一种单一治疗方法均具有更大的抗癌活性。此外,乐伐替尼(lenvatinib)加上依维莫司(everolimus)医治导致三种模型中的两种发生肿瘤消退。

  总之,我们为临床前RCC模型中乐伐替尼(lenvatinib)加依维莫司(everolimus)组合的抗癌活性提出了合理的生物学依据。我们假设这种联合医治的活性增强是由于两种化合物的以下活性:(i)乐伐替尼(lenvatinib)和依维莫司(everolimus)可加成或协同抑制FGF-以及VEGF诱导的血管生成;(ii)乐伐替尼(lenvatinib)具有有效的抗血管生成活性,而依维莫司(everolimus)则具有直接的抗癌作用;(iii)乐伐替尼(lenvatinib)和依维莫司(everolimus)协同抑制FGF驱动的肿瘤生长。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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