乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼加抗PD-1抗体联合医治效果-

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摘要

乐伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,主要靶向血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体。我们研究了乐伐替尼在肿瘤微环境中的免疫调节活性及其

  乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,主要靶向血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体。我们研究了乐伐替尼(lenvatinib)在肿瘤微环境中的免疫调节活性及其与程序性细胞去世1(PD-1)阻断结合时增强的抗癌活性的机制。在免疫缺陷和具有免疫能力的小鼠肿瘤模型中检测了抗癌活性。单细胞分析,流式细胞仪分析和免疫组织化学被用来分析免疫细胞群及其激活。

  使用RNA测序数据进行基因共表达网络分析和途径分析,以鉴定乐伐替尼(lenvatinib)驱动的与抗PD-1抗体(anti-PD-1)结合的活性。与免疫缺陷的肿瘤微环境相比,乐伐替尼(lenvatinib)在具有免疫能力的肿瘤微环境中显示出强大的抗癌活性。 乐伐替尼(lenvatinib)加anti-PD-1的抗癌活性大于任一单一医治的抗癌活性。流式细胞仪分析显示,乐伐替尼(lenvatinib)降低了肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs),并延长了分泌干扰素(IFN)-γ+和颗粒酶B(GzmB)的活化CD8 + T细胞的百分比。联合医治进一步延长了CD45 +细胞中T细胞(尤其是CD8 + T细胞)的百分比,并延长了IFN-γ+和GzmB + CD8 + T细胞。从医治小鼠切除的肿瘤的转录组分析表明,受组合特异性调控的基因显着富集了I型IFN讯号传导。与单独的抗PD-1医治相比,先用乐伐替尼(lenvatinib)预处置再进行抗PD-1医治可诱导显着的抗癌活性。我们的研究结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)通过降低TAM调节肿瘤微环境中的恶性肿瘤免疫力,并与PD-1阻断剂结合使用时,可通过IFN讯号通路增强抗癌活性。这些发现为乐伐替尼(lenvatinib)与PD-1阻滞剂联合医治以改善恶性肿瘤免疫医治提供了科学依据。

  癌细胞的免疫逃逸是恶性肿瘤癌症的主要机制,主要是由于识别肿瘤抗原的CD8 + T细胞的衰竭。 PD-1讯号通路是CD8 + T细胞衰竭的关键调节因子。 PD-1阻滞剂首先被批准用于恶性黑色素瘤患病者,然后用于其他几种肿瘤类别,例如肾细胞癌和非小细胞肺癌,并且正在进行进一步的临床实验。但是,对于实体癌患病者,单用PD-1阻断医治的总体缓解率约为20%–30%。因此,尽管PD-1阻断治疗方法能够在多种类别的恶性肿瘤中有效,但仍需要进一步的改进,并且正在临床实验中研究与其他治疗方法的联合医治。

  甲硅酸乐伐替尼(lenvatinib)(乐伐替尼(lenvatinib))选择性抑制VEGFR1-3和其他与血管生成和致癌途径相关的受体酪氨酸激酶(RTKs),包括FGFR1-4,血小板衍生的生长因子受体α(
乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼加抗PD-1抗体联合医治效果-
PDGFRα),KIT和RET。 乐伐替尼(lenvatinib)目前在美国和欧盟被用作放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAI-DTC)的患病者,并与依维莫司(everolimus)联合用于晚后期肾细胞癌的单药医治。 。最近,在美国,欧盟,日本,国内和其他国家,乐伐替尼(lenvatinib)被批准用于不可切除肝细胞癌的一线医治。在一项针对RAI-DTC患病者的3期研究中对乐伐替尼(lenvatinib)进行的探索性生物标志物分析显示,乐伐替尼(lenvatinib)上升了血清中VEGF和FGF23的水平,而FGF23上升的水平与无进展生存期相关,因此证明了乐伐替尼(lenvatinib)的靶点参与抑制了VEGFR和FGFR讯号传导。

  在本研究中,我们研究了同基因小鼠肿瘤模型中乐伐替尼(lenvatinib)的抗癌和免疫调节活性。我们还通过使用流式细胞仪,免疫组化和经过乐伐替尼(lenvatinib),PD-1阻断剂或乐伐替尼(lenvatinib)加PD-1阻断剂医治的肿瘤组织的转录组分析,探索了与乐伐替尼(lenvatinib)联合PD-1阻断剂联合医治的作用机理。我们的数据表明,乐伐替尼(lenvatinib)通过减少TAM数量显示出免疫调节活性,并且与PD-1阻断剂联合医治可通过激活恶性肿瘤免疫微环境中的IFN讯号通路来诱导有效的抗癌活性。在处置后第8或9天从每只小鼠收集肿瘤组织,通过使用肿瘤解离试剂盒和温和的MACS Dissociator将其解离为单细胞。在细胞混合物中,使用OctoMACS分离器(Miltenyi Biotec)用小鼠TIL(CD45)微珠分离出CD45阳性的白细胞。现如今乐伐替尼(lenvatinib)在哪个选购,价钱是好多?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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