乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼的免疫调节活性-

  • A+
摘要

  血管生成抑制剂,例如乐伐替尼( 仑伐替尼 )和索拉菲尼,以及免疫检测点抑制剂(ICI)nivolumab,用于抗晚后期肝细胞癌(HCC)的抗癌医治。包含血管

  血管生成抑制剂,例如乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)和索拉菲尼,以及免疫检测点抑制剂(ICI)nivolumab,用于抗晚后期肝细胞癌(HCC)的抗肿瘤医治。包含血管生成抑制剂加ICI的联合医治是改善HCC患病者临床收益的有前途的选择,并且正在进行临床实验。在这里,我们研究了乐伐替尼(lenvatinib)(一种针对血管内皮生长因子受体1-3,成纤维细胞生长因子受体1-4,血小板衍生生长因子受体α,KIT和RET的多受体酪氨酸激酶抑制剂)的抗癌和免疫调节活性。

  我们发现乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼(sorafenib)的抗癌活性在免疫缺陷小鼠中没有差异,但是乐伐替尼(lenvatinib)在免疫活性小鼠中显示出比索拉非尼(sorafenib)更有效的抗癌活性。乐伐替尼(lenvatinib)的抗癌活性在具有免疫能力的小鼠中比在免疫缺陷的小鼠中更大,并且被CD8+T细胞耗竭所削弱。与免疫活性小鼠中的任一种单独医治相比,乐伐替尼(lenvatinib)加抗PD-1抗体医治导致更多的肿瘤消退和更高的应答率。单细胞RNA测序分析表明,使用有或没有抗PD-1抗体的乐伐替尼(lenvatinib)医治可减少单核细胞和巨噬细胞群的比例,并延长CD8+T细胞群的比例。

  这些数据表明,乐伐替尼(lenvatinib)具有免疫调节活性,与抗PD-1抗体联合医治有助于乐伐替尼(lenvatinib)的抗癌活性并增强抗癌活性。因此,乐伐替尼(lenvatinib)加上抗PD-1抗体的联合医治值得进一步针对晚后期HCC进行研究。

  肝癌是从全世界恶性肿瘤去世的第二大常见原理与肝细胞癌(HCC)占原发性恶性肝癌的大约80%。尽管在亚洲和非洲,肝癌的发病概率和去世率相对较高(例如,国内约50%的病例和去世),但在过去的几十年中,美国的肝癌的发病概率和去世率一直在升高。多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)(sorafenib),主要靶向Raf丝氨酸/苏氨酸激酶,血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3,血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β,FLT3,RET和KIT ,于2007年获准用于不可切除的HCC的医治。从那时起,索拉非尼(sorafenib)已被用作晚后期HCC患病者一线医治的唯一循证全身医治方案。然而,其总体结果并不完全令人满意(客观缓解率[ORR],2%),并且对于改善针对晚后期HCC的抗肿瘤医治的医疗需求尚未得到满足。

  乐伐替尼(lenvatinib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制VEGFR 1-3,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4,PDGFRα,RET和KIT具有抗癌和抗血管生成活性。临床前研究表明,乐伐替尼(lenvatinib)通过抑制VEGF和FGF讯号通路具有有效的抗血管生成活性,并显示出在多种实体瘤模型(如甲状腺癌,肾细胞癌(RCC)和HCC)中的抗癌活性。

  乐伐替尼(lenvatinib)在全球范围内用于医治进行性,局部重复发或转移扩散性,放射性碘难治性分化型甲状腺癌,在日本用于医治不可切除的甲状腺癌。此外,在美国和欧洲联盟(EU)之前使用VEGF靶向医治后,乐伐替尼(lenvatinib)加依维莫司(everolimus)的联合医治已被批准用于转移扩散性RCC。最近,在一项国际多中心临床实验中,与索拉非尼(sorafenib)作为
乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼的免疫调节活性-
不可切除的HCC的一线医治药品相比,乐伐替尼(lenvatinib)在总体生存几率方面无劣变,在无进展生存期,进展时间和ORR方面均表现出色。根据该试验的结果,乐伐替尼(lenvatinib)最近在美国,欧盟,国内,日本和其他国家被批准用于一线医治不可切除的HCC患病者。

  为了研究单独的乐伐替尼(lenvatinib)以及与抗PD-1 Ab联用对肝癌的抗癌和免疫调节活性,我们利用了Hepa1-6小鼠HCC同基因肿瘤模型。我们首先通过在Hepa1-6模型中使用具有免疫能力和免疫缺陷的小鼠来对比乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼(sorafenib)的抗癌活性。然后我们评估了乐伐替尼(lenvatinib)医治是否在免疫功能正常的情况下增强了抗PD-1 Ab的抗癌活性。最后,我们通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析研究了单独的乐伐替尼(lenvatinib)以及与抗PD-1 Ab联用对肿瘤免疫细胞群体的影响。

  结果发现乐伐替尼(lenvatinib)的抗癌活性取决于CD8+T细胞的存在,与乐伐替尼(lenvatinib)联合抗PD-1 Ab联合医治相比,乐伐替尼(lenvatinib)与抗PD-1 Ab的联合医治显着减少了肿瘤体积并显示出优异的抗癌活性。 T细胞发炎的小鼠同种Hepa1-6 HCC肿瘤模型。这些结果表明乐伐替尼(lenvatinib)具有免疫调节活性,增强了其抗癌活性,乐伐替尼(lenvatinib)加上抗PD-1 Ab的医治可能是基于免疫的恶性肿瘤医治的有希望的组合策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:水果果冻伟哥的使用说明书

weinxin
我的微信
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: