乐伐替尼(lenvatinib)、乐卫玛(lenvima)在晚后期实体瘤患病者中抗癌活性的初步证据-

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摘要

在该队列中,报道的中位无进展生存期(mPFS)为447天(95%CI279.0-559.0),肿瘤降低阶段从5%(乐伐替尼(乐卫玛)3.3毫克)到55%(乐伐替

  乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))单独或联合依维莫司(everolimus)医治晚后期肾细胞癌的治疗效果和安全特性怎样?  

  第一程度的证据  

  由Yamada等人进行的I期剂量递增研究提供了乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))在晚后期实体瘤患病者中抗癌活性的初步证据。病人受到不同组织学类别的实体肿瘤,常规医治或没有获得有效医治,吃口服乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))2-week-on/1-week-off周期从0.5mg的剂量,以评估的最大耐受剂量(MTD)。MTD为13毫克bid,根据通用不良(系统自动过滤词)标准(CTCAE)3.0版本,观察到的剂量限制毒性(DLTs)包括3级天门冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶延长和3级血小板计数降低。21例(84%)患病者对医治的最好反应为稳定疾病(SD),1例转移扩散性结肠癌患病者表现为部分反应(PR)。  

  随后的一项非随机、开放标签、I期、剂量递增研究支持了乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))在mRCC中的临床活性。82例不同组织学类别的实体肿瘤患病者被纳入研究。乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))连续每天一次给药。一个医治周期为28天,每个周期后允许延长剂量,从每日0.2mg开始。MTD被确定为每日25mg,所有CTCAE版本4.0级最常见的不良(系统自动过滤词)(AEs)包括腹泻(45%)、高血压(40%)、恶心(37%)、口炎(32%)、蛋白尿(26%)和呕
乐伐替尼(lenvatinib)、乐卫玛(lenvima)在晚后期实体瘤患病者中抗癌活性的初步证据-
吐(23%)。3级高血压和3级蛋白尿区别占总人口的11%和7%。有2%的患病者出现4级血小板降低。7例(9%)患病者表现为PR,38例(46%)患病者以SD为最好反应。在受mRCC影响的人群(n=9[11%])中,有4例患病者高达了PR。在该队列中,报道的中位无进展生存期(mPFS)为447天(95%CI279.0-559.0),肿瘤降低阶段从5%(乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))3.3毫克)到55%(乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))25毫克)。  

  乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))和everolimus联合医治mRCC在vegf靶向医治首次进行Ib期试验后进展顺利。二十个病人,从乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))12mg加everolimus5mg每日一次(组1),并延长乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))18mg加everolimus5mg每日一次(组2)乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))24mg加everolimus5mg每日一次。剂量升级被没有dlt经过28天的医治周期。MTD确定为乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))18毫克+everolimus5毫克每天一次,中位医治周期为5.5个。任何级别最常见的AEs是疲劳(60%)、黏膜炎症(50%)、腹泻(40%)、高血压(40%)、恶心(40%)、蛋白尿(40%)和呕吐(40%)。15/20名患病者(75%)被记录有3-4级毒性,包括高甘油三酯血症(15%)、蛋白尿(15%)、腹泻(10%)和疲劳(10%)。30%的患病者PR为最好反应(95%CI11.9-54.3),所有队列中80%的患病者高达了疾病控制率。在组1和组2中,mPFS为3一个月(95%CI157-446);6个月和12个月的PFS率区别为72.1%(95%可信区间48.8-95.4)和49.5%(95%可信区间22.7-76.2)。  

  第二程度的证据  

  根据I期研究的结果,进行了一项随机、II期、开放标签、多中心试验,探索了二线医治乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))单独或联合依维莫司(everolimus)与mRCC中单药依维莫司(everolimus)的治疗效果和安全特性。PFS是主要终点,而毒性、客观RR和OS是次要终点。将153例前期vegf靶向医治后进展的晚后期ccRCC患病者按1:1的比例随机分组,区别接受单药乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))(24毫克/日)、单药everolimus(10毫克/日)或联合使用药(乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))18毫克+everolimus5毫克/日)28天连续周期。使用两种药品联合医治的患病者中位医治时间为7.6个月,使用单药乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))的患病者为7.4个月,使用单药everolimus的患病者为4.1个月。  

  主要终点方面,与单药艾弗莫司相比,联合医治可显著改善mPFS(14.6个月vs5.5个月;凶险比[HR]:0.40;95%可信区间0.24--0.68;P=0.0005)。单药乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))也比单药everolimus延长mPFS(7.4vs5.5个月;然而,联合医治和单独使用乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))在mPFS方面没有统计学上的显著差异(HR:0.66;95%可信区间0.39--1.10;P=0.12),尽管趋势有利。值得注意的是,在PFS方面的好处是经盲性独立的放射学评估证实的。  

  接受联合医治的患病者总有效概率(ORR)为43%,单独吃伊维莫司的患病者为6%(比率比7.2;95%可信区间2.3--22.5;P<0.0001);单药乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))组的ORR为27%,但与联合使用药组相比,数据无统计学意义(比率比1.6;95%可信区间0.9--2.8;P=0.10)。相反,单剂乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))与单剂everolimus的ORR差异具有相关联性且显著(rateratio4.5;95%可信区间1.4--14.7;P=0.0067)。  

  联合使用药组中位OS(mOS)的延长在该研究的初步数据截止时并不显著,而更新后的分析显示,乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))+everolimus组的mOS为25.5个月,单药乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))组为19.1个月,单药everolimus组为15.4个月。在这一更新的分析中,联合使用药组与单药伊维莫司相比mOS的延长具有统计学意义(25.5个月vs15.4个月;HR:0.51,95%CI0.30-0.88;P=0.024)。然而,单药乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))组和单药everolimus组的mOS无统计学差异(19.1个月vs15.4个月。  

  总的来说,71%接受乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))+everolimus的患病者和62%单独接受乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))的患病者由于AEs需要降低乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))的剂量。没有意外的药品毒性报告。报道频率最高的(系统自动过滤词)与这两个分子的类特异性AEs一致;在分配给乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))+everolimus组的24%的患病者中,在分配给乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))组的25%的患病者中,在分配给everolimus组的12%的患病者中,观察到由于AEs而停止医治。71%的联合使用药患病者出现3-4级AEs,单药乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))为79%,单药everolimus为50%。其中,第一医治组最常见的是腹泻、疲劳和高血压;第二例为蛋白尿、高血压和腹泻;第三种是贫血,呼吸困难,高甘油三酯血症,高血糖。  

  联合医治组仅报道1例致命性药品相关AE(脑出血);在单药乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))组中,三例因AEs去世的病例中有一例被认为是与药品相关的(心肌梗死);单药伊沃莫司组没有去世被认为与医治有关。  

  遗憾的是,本研究没有对生活质量进行调查。考虑到II期试验的积极结果,乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))于2016年5月13日获得美国食品药品监督管理批准,用于医治前期TKI医治失败的晚后期肾细胞癌,使用18毫克/日的剂量联合everolimus5毫克/日。乐伐替尼(lenvatinib)能够在老挝购买到吗?目前老挝东盟和老挝第二药厂都能够购买到乐伐替尼(lenvatinib)。详情请扫码咨询:

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