乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼能够抑制RET靶点吗-

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摘要

乐伐替尼的价钱怎么样呢?目前通过康安途能够购买到老挝和孟加拉碧康的乐伐替尼,价钱都不贵

  乐伐替尼(lenvatinib)对肝癌细胞系的抗增殖活性

  FGF讯号通路的激活与HCC的进展有关,而HCC亚群的增殖依赖于FGF讯号通路。因为乐伐替尼(lenvatinib)能够抑制FGFRs,所以我们首先在体外检查了乐伐替尼(lenvatinib)对9个肝癌细胞系的抗增殖活性。免疫印迹分析表明,FGF19FGFR4,和β克罗索是这三个细胞系中高度表达,表明FGF19-FGFR4轴被激活,与先前的报道一致,26岁。乐伐替尼(lenvatinib)也对SNU‐398、Li‐7和HuH‐1细胞的增殖表现出中度抑制作用,IC50值区别为1.56、1.65和2.59mol/L。尽管FGF19蛋白未表达,但在这些细胞中检查到了一些FGFR家族成员。因为这些细胞系对泛‐FGFR抑制剂(如BGJ39820、21、26)中度敏感,乐伐替尼(lenvatinib)可能通过靶向激活的FGF讯号通路抑制细胞增殖。乐伐替尼(lenvatinib)对SK‐HEP‐1、SNU‐449或PLC/PRF/5细胞没有明显的抗增殖活性(IC50>5mol/L),它们对pan‐FGFR抑制剂也不敏感。

  作为参考,我们还检查了已获得批准的用于uHCC427的全身医治药品索拉非尼(sorafenib)(sorafenib)在9个肝癌细胞
乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼能够抑制RET靶点吗-
系中的抗增殖活性。索拉非尼(sorafenib)对高表达FGF19的肝癌细胞系没有选择性的抗增殖活性。这些结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)选择性地通过激活的FGF讯号通路抑制肝癌细胞的增殖。

  乐伐替尼(lenvatinib)与受体酪氨酸激酶VEGFR2结合,结合模式为V型28;这可能有助于其高亲和力和选择性受体酪氨酸激酶的少数。使用乐伐替尼(lenvatinib)-FGFR1复合物的Co-crystal分析显示,乐伐替尼(lenvatinib)也以V型结合模式结合FGFR1。基于乐伐替尼(lenvatinib)-FGFR1复合物的同源建模和对接模拟表明,与FGFR2、3和4的结合模式与FGFR1是相同的。乐伐替尼(lenvatinib)拥有多个靶点:VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret

  乐伐替尼(lenvatinib)对肝癌细胞系FGF讯号通路的抑制作用

  接下来我们通过Westernblot分析乐伐替尼(lenvatinib)对肝癌细胞系FGF讯号通路的影响。在高表达FGF19的Hep3B2.1‐7和HuH‐7细胞中,观察到FGFR下游讯号分子FRS2的结构性磷酸化;在Hep3B2.1‐7细胞中,重组人FGF19的加入进一步增强了这种磷酸化。乐伐替尼(lenvatinib)在两种细胞中均抑制FRS2在0.03-3mol/L的磷酸化。乐伐替尼(lenvatinib)在增殖实验中对这些细胞的IC50值与乐伐替尼(lenvatinib)抑制pFRS2的浓度平行。此外,乐伐替尼(lenvatinib)剂量依赖地抑制SNU‐398细胞中FRS2的磷酸化。乐伐替尼(lenvatinib)抑制的基本FGF(bFGF)刺激应承受的磷酸化FRS2449年SNU检查细胞,表达高水平的FGFR1,尽管乐伐替尼(lenvatinib)并未显示强力的抗增殖活性与细胞。相比之下,索拉非尼(sorafenib)并没有显示出明显的抑制FRS2磷酸化在肝癌细胞株进行测试。这些结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)介导的对HCC细胞中FGF讯号通路激活的FGFRs的阻断可能是该化合物体外抗增殖活性的基础。

  乐伐替尼(lenvatinib)对FGF讯号通路激活的异种移植瘤模型的抗癌活性

  接下来,我们在Hep3B2.1‐7和SNU‐398模型中评估了乐伐替尼(lenvatinib)对具有激活FGF讯号通路的肝癌异种移植物的体内抗癌活性。体内异种移植肿瘤的生长明显抑制由乐伐替尼(lenvatinib)剂量Hep3B2.13-30mg/公斤的高7模型和1030mg/公斤398年SNU检查模型,和索拉非尼(sorafenib)在10和30mg/公斤Hep3B2.17模型和30mg/公斤398年SNU检查模型。医治组的BWL是类似于相应的车辆对照组,虽然在每个恶病质观察诱导BWL应承受的对照组。

  为了检查乐伐替尼(lenvatinib)是否抑制Hep3B2.1‐7和SNU‐398移植瘤中的FGF讯号通路,在单一乐伐替尼(lenvatinib)医治2小时后收集肿瘤样本,并评估FRS2和另一个下游FGFR分子Erk1/2的磷酸化水平。在Hep3B2.1‐7模型中,10和30毫克/kg的乐伐替尼(lenvatinib)抑制FRS2和Erk1/2的磷酸化;在SNU‐398模型中,3-30毫克/kg的乐伐替尼(lenvatinib)抑制FRS2磷酸化;在SNU‐398模型中,30毫克/kg的乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)抑制Erk1/2磷酸化。相比之下,在两种模型中,索拉非尼(sorafenib)医治的移植瘤均未观察到明显抑制。在体内过表达FGF19的人HCCHuH‐7移植瘤中也观察到FGF讯号通路的抑制。这些结果表明,靶向FGFR的HCC细胞是乐伐替尼(lenvatinib)在具有激活的FGF讯号通路的临床前HCC模型中的抗癌活性的基础。

  乐伐替尼(lenvatinib)对PLC/PRF/5移植瘤模型的抗癌活性

  与Hep3B2.1‐7、HuH‐7和SNU‐398细胞相比,体外实验中PLC/PRF/5细胞对乐伐替尼(lenvatinib)和其他FGFR抑制剂20、26不敏感,且不过表达FGF19,尽管FGFR4表达了,这表明PLC/PRF/5细胞的增殖不依赖于激活的FGF讯号通路。乐伐替尼(lenvatinib)在所有剂量下都能抑制PLC/PRF/5移植瘤的体内肿瘤生长,索拉非尼(sorafenib)在30毫克/kg时也能抑制体内肿瘤生长。与相应的对照组相比,两个医治组均未发现明显的BWL。在另一个实验中,在PLC/PRF/5模型中,乐伐替尼(lenvatinib)的最大抗癌活性大于sorafenib。为了检验乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼(sorafenib)对PLC/PRF/5移植瘤的抗癌活性是否基于血管生成抑制,我们测量了PLC/PRF/5移植瘤中的MVD。按照抗癌活性、肿瘤MVD明显降低了乐伐替尼(lenvatinib)医治后第8天3-30mg/公斤,索拉非尼(sorafenib)医治30mg/公斤。这些结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)能够发挥抗癌活性对肝癌肿瘤的扩散并不依赖FGF讯号通路,通过其抗血管生成效应。

  在接受乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼(sorafenib)医治后,我们还测量了Hep3B2.1‐7和SNU‐398异种移植模型的MVD。乐伐替尼(lenvatinib)(Hep3B2.1‐7模型3-30毫克/kg;10和30mg/公斤SNU398模型)和索拉非尼(sorafenib)两种模型(30mg/公斤)显著减少MVD在异种移植肿瘤,这表明乐伐替尼(lenvatinib)可能目标FGFR临床肝癌HCC细胞和肿瘤血管生成的模型与激活FGF讯号通路,而索拉非尼(sorafenib)的目标主要是肿瘤血管生成或未定义的讯号通路。

  乐伐替尼(lenvatinib)在患病者源性异种移植(PDX)源性细胞系的异种移植模型和两个HCCPDX模型中的抗癌活性

  我们使用PDX‐来源的异种移植物模型和两个HCCPDX模型检查了乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)的抗癌活性。PDXLIX‐012虽然不具有FGF19基因扩增,但明显表达FGF19。由PDXLIX‐01229建立的LIXC‐012细胞系,过表达FGF19、FGFR4和KLB,并对FGFR4选择性抑制剂BLU9931敏感,表明FGF19‐激活的FGF讯号在LIXC‐012模型中起作用。

  这里,3-30毫克/kg的乐伐替尼(lenvatinib)和30毫克/kg的索拉非尼(sorafenib)抑制了LIXC‐012异种移植瘤的体内生长。在该模型中观察到恶病质诱导的BWL,但乐伐替尼(lenvatinib)以10毫克/kg和30毫克/kg剂量医治的小鼠BWL出现恢复。为了检测乐伐替尼(lenvatinib)是否在体内抑制LIXC‐012细胞的增殖,我们在最后一次乐伐替尼(lenvatinib)剂量后1天在移植瘤中对增殖标记Ki‐67进行染色。3-30毫克/kg的乐伐替尼(lenvatinib)处置显著降低Ki‐67阳性细胞的数量。索拉非尼(sorafenib)仅以30毫克/kg浓度处置Ki‐67时,观察到明显而适度的抑制。

  我们还检查了乐伐替尼(lenvatinib)对两个HCCPDX模型LI0050和LI0334的肿瘤生长抑制作用。乐伐替尼(lenvatinib)10和30mg/公斤pdx抑制了肿瘤的生长,这是伴随着一个戏剧性的和MVD明显下降。索拉非尼(sorafenib)30mg/公斤不是容忍LI0050模型中,未能显示抗癌和抗血管生成活动LI0334模型。在这两个模型,BWL乐伐替尼(lenvatinib)医治组相媲美,在对照组。这些结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)对HCCPDX模型具有抗癌活性,可能是通过其强大的抗血管生成活性。总的来说,乐伐替尼(lenvatinib)的抗癌活性在多种临床前HCC模型中都比索拉非尼(sorafenib)更强,包括细胞系移植和PDX模型。

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