乐伐替尼(lenvatinib)说明书

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摘要

乐伐替尼(lenvatinib)(Lenvatinib)【规格】4毫克×20片/盒;10毫克×20片/盒余姚市人民医院肿瘤内科邢士超【中文名】乐伐替尼(lenvatinib)【英文名】Lenvatinib【商

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乐伐替尼(lenvatinib)(Lenvatinib)

【规格】4mg×20片/盒;10mg×20片/盒余姚市人民医院肿瘤内科邢士超

【中文名】乐伐替尼(lenvatinib)

【英文名】Lenvatinib

【商标】Lenvi

【贮存】25°C(77°F)保存;外出允许至15–30°C(59–86°F)[见USP 控制室温]。

【化学名】4-[3chloro-4-(N’-cyclopropylureido)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide methanesulfonate。

【分子式】C21H19ClN4O4 · CH4O3S,和甲基磺酸盐

【分子量】为522.96。


【适应证】

分化型甲状腺癌(DTC)

患者的局部复发或转移扩散扩散性,进取,放射性碘难治性DTC单剂。

肾细胞癌(RCC)

与依维莫司(everolimus)联合,对于晚期RCC下面有一个事先的抗血管生成治疗。(治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向医治方式的晚期肾细胞癌患者。)


【剂量和给药方法】

分化型甲状腺癌(DTC)

24毫克口服,每日一次。

肾细胞癌(RCC)

18毫克乐伐替尼(lenvatinib)+5毫克依维莫司(everolimus),口服,每日一次。

剂量调整

在通过Cockroft-Gault方程计算有严重肾受损患者(肌酐清除率[CLcr]低于30 mL/min或严重肝受损(Child-Pugh C)LENVIMA的推荐剂量是14 mg口服每天一次。


【不良反应】

(1)高血压

(2)心功能不全

(3)动脉血栓栓塞

(4)肝毒性

(5)蛋白尿

(6)肾衰和受损

(7)胃肠道穿孔和瘘管形成

(8)QT间期延长

(9)低钙血症

(10)可逆性后部白质脑病综合征

(11)出血

(12)甲状腺 激素抑制的受损


【临床研究经验】

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在跨越多个临床研究1108例有晚期实体瘤患者接受乐伐替尼(lenvatinib)作为单药得到的安全特性数据被用作进一步描述严重不良药物反应特征性 。中位年龄为60岁(范围21-89岁)。剂量范围为0.2 mg至32 mg。在整个人群暴露中位时间是5.5个月。

下面描述安全特性数据来自研究1其中随机化(2:1)用放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者(RAI-难治性DTC)至乐伐替尼(lenvatinib)(n=261)或安慰剂(n=131)[见临床研究(14)]。对乐伐替尼(lenvatinib)中位治疗时间是16.1个月和对安慰剂是3.9个月。在研究1中接受乐伐替尼(lenvatinib)的261例患者,中位年龄是 岁,52%是妇女,80%是白种人,18%是亚裔,和2%是黑种人;4%他们自身鉴定有西班牙或拉丁美洲裔族。

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者最常观察到不良反应(大于或等于30%)以频数降序是高血压,疲乏,腹泻,关节痛/肌肉痛,食欲减退,体重减轻,恶心,口炎,头痛,呕吐,蛋白尿,掌,跖红肿综合征(PPE),腹痛,和发音困难。最常见严重不良反应(至少2%)是肺炎(4%),高血压(3%),和脱水(3%)。

(2)接受乐伐替尼(lenvatinib)患者68%因不良反应导致剂量减低和接受安慰剂患者5%;18%的患者因不良反应终止乐伐替尼(lenvatinib)和5%终止安慰剂。最常见不良反应(至少10%)导致乐伐替尼(lenvatinib)的剂量减低是高血压(13%),蛋白尿(11%),食欲减退(10%),和腹泻(10%);最常见不良反应(至少1%)导致终止乐伐替尼(lenvatinib)是高血压(1%)和乏力(1%)。

(3)一种临床上重要不良反应在乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者比接受安慰剂患者发生更频,但有发生率低于5%是肺栓塞(包括致命性分别报告3%,相比2%)。

(4)乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者以下实验室异常(所有级别)发生大于5%和发生率为接受安慰剂患者的两-倍或更高:低白蛋白血症,碱性磷酸酶升高,低镁血症,低血糖,高胆红素血症,高钙血症,高胆固醇血症,血清淀粉酶增加,和高钾血症。


【药物过量】

对用乐伐替尼(lenvatinib)过量没有特异性抗毒物。由于高血浆蛋白结合,乐伐替尼(lenvatinib)预计是不能被透析的。接受单剂量乐伐替尼(lenvatinib)高达40 mg患者中 与在推荐剂量临床研究中报道相似。


【禁忌证】


【警告和注意事项】

高血压

(1)在研究1中乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道73%高血压和安慰剂组患者16%。乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者新或恶化严重严重高血压发作中位时间为16天。3级高血压的发生率为44%相比较安慰剂为4%,而乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者4级高血压发生率低于1%和安慰剂组没有。

(2)乐伐替尼(lenvatinib)治疗前控制血压。用乐伐替尼(lenvatinib)治疗期间,一周后监视血压,然后头2个月每2周,而后至少每个月。尽管优化抗高血压,对3级高血压不给乐伐替尼(lenvatinib),当高血压被控制低于或等于2级患者在减低剂量恢复。对危及生命高血压终止乐伐替尼(lenvatinib)。

心功能不全

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道7%心功能不全,被定义为左或右心室功能减低,心力衰竭,或肺水肿(3级或更高2%)和安慰剂组中为2%患者(无3级或更高)。在乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者这些病例多数(14/17病例)是根据用超声心动图评估射血分数减低的发现。在研究1中,6/261例(2%)乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者用超声心动图测量射血分数有大于20%减低,与之比较接受安慰剂患者测量没有减低。

(2)监视患者心脏代偿失调的临床症状和体征。对发生发展3级心功能不全患者不给乐伐替尼(lenvatinib)直至改善至0或1级或基线。或减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib)依赖于心功能不全的严重程度和持久。对4级心功能不全终止乐伐替尼(lenvatinib)。

动脉血栓栓塞

在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道动脉血栓栓塞 5%和安慰剂组患者报道2%。乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者3级或更高动脉血栓栓塞 发生率为3%和安慰剂组中为1%。动脉血栓 后终止乐伐替尼(lenvatinib)。尚未确定一个动脉血栓栓塞 后再恢复乐伐替尼(lenvatinib)的安全特性和未曾研究以前6个月内曾有动脉血栓栓塞 患者用乐伐替尼(lenvatinib)。

肝毒性

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者的4%经受一个3级或更高谷丙转氨酶(ALT)增加和5%经受谷草转氨酶(AST)增加。安慰剂组中没有患者经受3级或更高ALT或AST增加。跨越临床研究其中1108例患者接受乐伐替尼(lenvatinib),报道3例患者肝衰竭(包括致命性 )和报道1例患者急性肝炎。

(2)开始乐伐替尼(lenvatinib)前监视肝功能,然后在头2个月每2周,而其后治疗期间至少每个月。对发生3级或更高肝受损不给乐伐替尼(lenvatinib)直至解决至0至1级或基线。依赖于肝毒性严重程度和持久性或减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib)。对肝衰竭终止乐伐替尼(lenvatinib)。

蛋白尿

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道蛋白尿34%和安慰剂组患者中3%[见不良反应(6.1)]。乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者3级蛋白尿发生率为11%与之比较安慰剂组无。

(2)治疗开始前,和至始至终定期地监视蛋白尿。如尿试纸检测到蛋白尿大于或等于2+,得到一个24小时尿蛋白。对24小时蛋白尿 ≥2 克不给乐伐替尼(lenvatinib)和当蛋白尿是<2 gm/24小时在减低剂量恢复。对肾病综合征终止乐伐替尼(lenvatinib)。

肾衰和受损

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道肾受损 14%与之比较安慰剂组患者为2%。乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者中3级或更高肾衰或受损发生率为3%和安慰剂组为1%。乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者对严重肾受损主要 因子为由于腹泻和呕吐脱水/低血容量,

(2)对发生3或4级肾衰/受损不给乐伐替尼(lenvatinib)直至解决至0至1级或基线。依赖于肾受损严重程度和持久性或减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib)。

胃肠道穿孔和瘘管形成

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道胃肠道穿孔或瘘管 2%和安慰剂组患者0.8%。 发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者终止乐伐替尼(lenvatinib)。

、QT间期延长

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道QT/QTc间期延长9%和安慰剂组患者2%。乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者3级或以上QT间期延长发生率为2%与之比较安慰剂组无报道。有先天性长QT综合征,充血性心脏衰竭,心动过缓,或服用已知延长QT间期药物,包括类型Ia和III抗心律失常药患者心电图监视。

(2)所有患者监视和纠正电解质异常。对发生3级或以上QT间期延长不给乐伐替尼(lenvatinib)。当QT延长解决至0或1级或基线在减低剂量恢复乐伐替尼(lenvatinib)。

低钙血症

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者9%经受3级或以上低钙血症相比较安慰剂组为2%。大多数低钙血症病例对钙取代和剂量中断/剂量减低有反应[见不良反应(6.1)]。

(2)乐伐替尼(lenvatinib)治疗期间至少每个与监视血钙水平和需要置换钙。当需要时中断和调整乐伐替尼(lenvatinib)给药依赖于严重程度,存在ECG变化,和低钙血症的持久性[见剂量和给药方法(2.2)]。

可逆性后部白质脑病综合征

跨越临床研究其中1108例患者接受乐伐替尼(lenvatinib),报道3例可逆性后部白质脑病综合征(RPLS) 。用MRI确证RPLS的诊断。对RPLS不给乐伐替尼(lenvatinib)直至完全解决。解决后,在减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib)依赖于神经学症状严重程度和持久性。

十一出血

(1)在研究1中,乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者35%发生出血 和安慰剂组发生18%。但是,臂间3-5级出血的发生率相似分别2%和3%。最频繁报道出血 是鼻衄(1级11%和2级1%)。乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者由于出血 终止药物发生1%。

(2)跨越临床研究其中1108例接受乐伐替尼(lenvatinib)患者,报道3级或以上出血2%患者。在研究1中,16接受lenvatinib患者中有一例致命性颅内出血和在基线时有CNS转移扩散扩散。

(3)对发生3级出血不给乐伐替尼(lenvatinib)直至解决至0至1级。或减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib) 依赖于出血严重程度和持久性。经受4级出血患者终止乐伐替尼(lenvatinib)。

十二甲状腺 激素抑制的受损

(1)乐伐替尼(lenvatinib)损害外源性甲状腺抑制。在研究1中,所有患者的88%有一个基线甲状腺 激素(TSH)水平低于或等于0.5 mU/L。在基线时有正常TSH那些患者中,在乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者57%基线后观察到TSH水平升高高于0.5 mU/L与之比较接受安慰剂患者有14%。

(2)在有DTC患者中需要每个月监视TSH水平和调整甲状腺取代药物。

十三、胚胎胎儿毒性

根据其作用机制和来自动物生殖研究数据,当给予至一例妊娠妇女乐伐替尼(lenvatinib)可能致胎儿 。在动物生殖研究中,在大鼠和兔中在器官形成期时口服给予lenvatinib剂量低于推荐人用剂量导致胚胎毒性,胎儿毒性,和致畸胎性。忠告妊娠妇女对胎儿潜在 。忠告有生殖潜能女性,在用乐伐替尼(lenvatinib)治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕。


【药物相互作用】

当乐伐替尼(lenvatinib)与CYP3A,P糖蛋白(P-gp),和乳癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂和CYP3A和P-gp诱导剂共同给药是无剂量调整的建议。


【特殊人群中使用】

妊娠

(1) 总结

根据其作用机制和来自动物生殖研究数据,当给予妊娠妇女时LENVIMA可能致胎儿 [见临床药理学(12.1)]。在动物生殖研究,在器官形成期口服给予大鼠和兔lenvatinib在推荐人用剂量导致胚胎毒性,胎儿毒性,和致畸胎性[见数据]。药物-关联毒性没有可得到的人类数据信息。忠告妊娠妇女对胎儿潜在 。

不知道对适用人群重大出生缺陷和流产对背景 ;但是,在美国一般人群重大出生缺陷背景 为2-4%和流产是临床上识别的妊娠对15-20%。

(2)数据

动物数据

在一项胚胎胎儿发育研究,在器官形成期每天口服给予lenvatinib甲磺酸盐在剂量大于或等于0.3 mg/kg[根据体表面积(BSA)为推荐人用剂量约0.14倍]至妊娠大鼠导致均数胎儿体重剂量-相关减低, 胎儿骨化,和胎儿外(胃壁水肿和尾部异常),内脏,和骨骼异常剂量-相关增加。在1.0 mg/kg/day(根据BSA推荐人用剂量约0.5倍)观察到植入后丢失大于80%。

妊娠兔器官形成期时每天口服给予lenvatinib甲磺酸盐导致胎儿外(短尾),内脏(食道后锁骨下动脉),和骨骼异常在剂量大于或等于0.03 mg/kg(根据体表面积人用剂量24 mg的约0.03倍)。在0.03 mg/kg剂量,还观察到增加植入后丢失,包括1只胎兔死亡。Lenvatinib在兔中有堕胎作用,在0.5 mg/kg/day剂量水平(根据BSA为推荐人临床剂量24 mg约0.5倍)导致三分之一被处理兔晚期流产。

哺乳

(1) 总结

不知道乐伐替尼(lenvatinib)是否存在于人乳汁。但是,lenvatinib及其代谢物被排泄在大鼠乳汁中浓度较高于母鼠血浆[见数据]。因为哺乳婴儿来自乐伐替尼(lenvatinib)对严重不良反应潜能,忠告妇女用乐伐替尼(lenvatinib)治疗期间终止哺乳喂养。

(2)数据

动物数据

哺乳Sprague Dawley大鼠给予放射性标记lenvatinib后,在乳汁中lenvatinib-相关放射性与母鼠血浆比较约较高2倍(根据AUC)。

有生殖潜能的女性和男性

(1)避孕

根据其作用机制,当给予妊娠妇女乐伐替尼(lenvatinib)可能致胎儿 [见特殊人群中使用(8.1)]。忠告 有生殖潜能女性在用乐伐替尼(lenvatinib)治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕。

(2)不孕不育

女性

在有生殖潜能女性中乐伐替尼(lenvatinib)可能导致生育力减低[见非临床毒理学(13.1)]。

男性

乐伐替尼(lenvatinib)可能导致男性生殖组织损伤导致未知时间的生育力减低[见非临床毒理学(13.1)]。

儿童使用

未曾确定乐伐替尼(lenvatinib)在儿童患者中安全特性和有效性。

幼年动物数据

幼年大鼠在产后第21天开始每天口服给予lenvatinib甲磺酸盐共8周(约等于一例人儿童年龄2岁)导致生长迟缓(减低体重增量,减低食耗量,和减低股骨胫骨宽度和/或长度)和在剂量大于或等于2 mg/kg(按AUC在推荐人用剂量临床暴露约1.2至5倍)继发 身体发育和器官未成熟。恢复的4周后股骨和胫骨长度持续减低。一般说来,在幼年和成年大鼠至lenvatinib的毒理学图形相似,虽然在幼年大鼠中毒性包括在所有剂量水平断牙和在10 mg/kg/day剂量水平时在早期治疗时间-点发生死亡率(主要十二指肠病变贡献)。

老年人使用

在研究1中261例接受乐伐替尼(lenvatinib)患者中,118(45.2%)为大于或等于65岁和29(11.1%)为大于或等于75岁,这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全特性或有效性总体差别。

肾受损

在轻度或中度肾受损患者建议无剂量调整。在有严重肾受损患者中,推荐剂量是14 mg服用每天一次。没有研究有肾病终末期患者。

肝受损

有轻度或中度肝受损患者建议无剂量调整。有严重肝受损患者,推荐剂量是14 mg服用每天一次。


【作用机制】

乐伐替尼(lenvatinib)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1),VEGFR2(KDR),和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。乐伐替尼(lenvatinib)还抑制牵连其他RTKs病理性血管生成,肿瘤生长,和癌进展除了它们的正常细胞功能,包括纤维母细胞生长因子(FGF)受体FGFR1,2,3,和4;血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα),KIT,和RET。


【药效动力学】

心脏电生理学

在一项彻底QT研究健康受试者单次32 mg剂量乐伐替尼(lenvatinib)(推荐的每天剂量1.3倍)不延长QT/QTc间期。但是,在研究1中观察到QT延长。


【药代动力学】

吸收

口服给予乐伐替尼(lenvatinib)后,达峰时间(T x)典型地发生在药后从1至4小时。与食物给予不影响吸收程度,但减慢吸收速率和 中位T x从2小时至4小时。

有实体瘤患者给予单次和多次剂量乐伐替尼(lenvatinib)每天一次,跨越3.2至32 mg剂量范围,最高lenvatinib血浆浓度(C x)和浓度时间曲线下面积(AUC)正比例地增加,有中位积蓄指数0.96(20 mg)至1.54(6.4 mg)。

分布

在体外乐伐替尼(lenvatinib)与人血浆蛋白的结合范围从98%至99%(0.3 – 30 μg/mL)。在体外, 乐伐替尼(lenvatinib)血-与-血浆浓度比值范围从0.589至0.608(0.1 – 10 μg/mL)。

根据在体外数据,乐伐替尼(lenvatinib)是P-gp和BCRP的底物但不是有机阴离子转运蛋白(OAT) 1,OAT3,有机阴离子转运多肽(OATP)1B1,OATP1B3,有机阳离子转运蛋白(OCT) 1,OCT2,或胆盐输出泵(BSEP)的底物。

消除

C x后血浆浓度呈双指数 降。乐伐替尼(lenvatinib)末端消除半衰期是约28小时。

代谢

CYP3A是乐伐替尼(lenvatinib)的主要代谢酶之一。在人中被鉴定的乐伐替尼(lenvatinib)主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非-酶学过程。

五、排泄

单次给予放射性标记乐伐替尼(lenvatinib)至6例有实体瘤患者后十天,在粉和尿中消除放射性分别约 %和25%。


【特殊人群用药】

肾受损

在有轻度(CLcr 60-89 mL/min),中度(CLcr 30-59 mL/min),和严重(CLcr<30 mL/min)肾受损受试者中评判单次24 mg剂量后lenvatinib的药代动力学,并与健康受试者比较。未研究肾病终末期受试者。单次24 mg口服剂量的乐伐替尼(lenvatinib)后,对有肾受损受试者与健康受试者比较AUC0-inf相似。

肝受损

在有轻度(Child Pugh A)和中度(Child Pugh B)肝受损受试者中评判单次10 mg剂量乐伐替尼(lenvatinib)后lenvatinib的药代动力学。在有严重(Child Pugh C)肝受损受试者中评判单次5 mg剂量的药代动力学。与有正常肝功能受试者比较,对受试者有轻度,中度,和严重肝受损lenvatinib剂量-调整的AUC0-inf 分别是119%,107%,和180%。

年龄,性别,和种族的影响

根据一项群体PK分析,年龄,性别,和种族对lenvatinib的表观清除率(Cl/F)无显著影响。


【药物相互作用研究】

其他药物对Lenvatinib的影响

(1)CYP3A,P-gp,和BCRP抑制剂:

在一项专门临床试验中酮康唑[Ketoconazole](400 mg共18天)增加lenvatinib(在第5天作为单剂量给予) AUC增加15%和C x增加19%。

(2)P-gp抑制剂:

在一项专门临床试验中利福平[Rifampicin](600 mg作为单剂量)增加lenvatinib(24 mg单剂量)AUC增加31%和C x增加33%。

(3)CYP3A和P-gp诱导剂:

在一项专门临床试验中利福平(每天给予600 mg共21天)减低lenvatinib(在第15天单次24 mg给予)AUC增加18%。C x无变化。

、Lenvatinib对其他药物的影响

(1)CYP3A4或CYP2C8底物:Lenvatinib和咪达唑仑[midazolam](一种CYP3A4底物)或瑞格列奈[repaglinide](一种CYP2C8底物)间没有预计的显著药物-药物相互作用 。

(2)在体外研究用CYP或UDP-葡萄糖醛酸转移扩散扩散酶(UGT)底物:Lenvatinib抑制CYP2C8,CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP3A,但lenvatinib暴露增加很可能不影响安全特性。Lenvatinib不抑制CYP2A6和CYP2E1。

(3)Lenvatinib诱导CYP3A,但lenvatinib暴露减低可能不影响医治效果。Lenvatinib不诱导CYP1A1,CYP1A2,CYP2B6,和CYP2C9。

(4)Lenvatinib直接地抑制UGT1A1和UGT1A4。不知道这个发现的临床意义。Lenvatinib显示对UGT1A6,UGT1A9,UGT2B7,或醛氧化酶小或无抑制作用。

(5)Lenvatinib不诱导UGT1A1,UGT1A4,UGT1A6,UGT1A9,或UGT2B7。

用药物转运蛋白系统底物在体外研究:Lenvatinib抑制OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,和BSEP。不知道这个发现的临床意义。Lenvatinib显示对OATP1B3小或无抑制作用。


【非临床毒理学】

癌发生,突变发生,生育力受损

(1)未曾用乐伐替尼(lenvatinib)进行致癌性研究。在体外细菌回复突变(Ames)试验中乐伐替尼(lenvatinib)甲磺酸盐没有致突变性。体外小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验或体内大鼠微核试验乐伐替尼(lenvatinib)没有致染色体断裂性。

(2)在动物中没有用乐伐替尼(lenvatinib)进行特异性研究评判对生育力影响;但是,从大鼠,猴,和犬中一般毒理学研究结果提示有对乐伐替尼(lenvatinib)损害生育力潜能。雄性犬在乐伐替尼(lenvatinib)暴露按AUC在人推荐剂量临床暴露约0.02至0.09倍时,表现出生精上皮睾丸细胞增生低下和附睾中生精上皮脱落。在猴和大鼠在暴露按AUC在24 mg临床剂量临床暴露分别0.2至0.8倍和10至44倍时观察到卵巢卵泡闭锁。此外,报道在猴中乐伐替尼(lenvatinib)暴露较低于在人中24 mg临床剂量时月经发生率减低。

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