乐伐替尼原料的有效性如何?

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摘要

转运研究表明,细胞色素P450 3A4是参与P450介导的原料有效性及同乐伐替尼有效成分代谢的主要(> 80%)异构体。 然而, 体内数据表明,非P450介导的

转运研究表明,细胞色素P450 3A4是参与P450介导的原料有效性及同乐伐替尼有效成分代谢的主要(> 80%)异构体。 然替诺福韦二代(韦立得)hepbest而, 体内数据表明,非P450介导的途径有助于原料有效性及同乐伐替尼有效成分整体代谢的显着部分。 因此, 在体内, CYP 3A4的诱导剂和抑制剂乐伐替尼原料的有效性如何?对接Lenvatinib Lenvaxen受原料有效性及同乐伐替尼有效成分的影响很小。

 

在人肝微粒体中,原料有效性及同乐伐替尼有效成分(M2)的去甲基化形式被确定为主要代谢物。 M2'和M3'是人粪便中的主要代谢物,区别由M2和原料有效性及同乐伐替尼有效成分通过醛氧化酶形成。

在给药后24小时内收集的血浆样品中,原料有效性及同乐伐替尼有效成分占血浆放射性相色谱中放射性的97%,而M2代谢物占2.5%。 基于AUC (0-inf) ,原料有效性及同乐伐替尼有效成分区别占血浆和血液总放射性的60%和64%。

来自人体质量平衡/排泄研究的数据表明,联合使用药在人体中广泛代谢。 人类的主要代谢途径被确定为醛氧化酶氧化,通过CYP3A4去甲基化,谷胱甘肽偶联消除O-芳基(氯苯基部分),以及这些途径的组合,然后进一步生物转化(例如葡糖醛酸化,谷胱甘肽部分,半胱氨酸部分的降解以及半胱氨酸甘氨酸和半胱氨酸缀合物的分子内重排以及随后的二聚化)。 这些体内代谢途径与使用人类生物材料的体外研究中提供的数据一致。

对于以下转运蛋白,基于IC 50 > 50×C max的截止值,未结合,排除临床相关的抑制。

原料有效性及同乐伐替尼有效成分显示对P-gp介导的和BCRP介导的运输活性的抑制活性很小或没有抑制活性。 类似地,未观察到P-gp mRNA表达的诱导。

原料有效性及同乐伐替尼有效成分对OATP1B3表现出最小或无抑制作用。 在人肝细胞溶质中,原料有效性及同乐伐替尼有效成分不抑制醛氧化酶活性。
 

消除C max后血浆浓度呈双指数下降。 原料有效性及同乐伐替尼有效成分的平均末端指数半衰期约为28小时。

对6名患有实体瘤的患病者给予放射性标记的原料有效性及同乐伐替尼有效成分后,大约三分之二和四分之一的放射性标记区别在粪便和尿液中消除。 M3代谢物是排泄物中的主要分析物(约17%的剂量),其次是M2'(约11%的剂量)和M2(约4.4的剂量)。

 

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