乐伐替尼(lenvatinib)说明书

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摘要

【通用名字】甲磺酸仑伐替尼胶囊【商品名字】乐卫玛/LENVIMA【参考价钱】16800元/4毫克*30粒/盒【成份】本品的活性成份为:甲磺酸仑伐替尼

乐伐替尼(lenvatinib)说明书

  【通用名字】甲磺酸仑伐替尼胶囊

  【商品名字】乐卫玛(lenvima)/LENVIMA

  【参考价钱】16800元/4毫克*30粒/盒

  【成 份】本品的活性成份为:甲磺酸仑伐替尼化学名字:4-[3-氯-4-(N‘-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐化学结构式:分子式:C21H19ClN4O4·CH4O3S 分子量:522.96

  【性 状】本品内容物为白色至类白色颗粒。

  【适 应 症】本品适用于既往未接受过全身系统医治的不可切除的肝细胞癌患病者。本品关键研究排除了可接受局部医治的肝细胞癌患病者,此类患病者尚无可用的研究数据。

  【服用方法服用剂量】

  ①推荐剂量:对于体重<60kg的患病者,本品推荐日剂量为8毫克(2粒4毫克胶囊),每天一次;对于体重≥60kg的患病者,本品推荐日剂量为12毫克(3粒4毫克胶囊),每天一次。应坚持医治至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

  ②给药方式:口服。本品应在每日固定时间吃,空腹或与食物同服均可。本品应整粒吞服,也能够将本品(不能将其打开或压碎)与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合,形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟,搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳,然后吞服混悬剂。饮用后,必须将相同量的水或苹果汁(一汤匙)加入玻璃杯中,搅拌数次,然后喝完玻璃杯中所有的液体。如果患病者遗漏一次使用药且无法在12小时内吃,无需补服,应按常规使用药时间进行下一次服药。在对本品进行剂量调整(暂停、减量)之前,应积极医治恶心、呕吐和腹泻等不良反应;应积极医治胃肠毒性反应,以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。

  ③特别人群:75岁及以上的患病者、高加索人患病者、女性患病者或更严重肝功能不全的患病者,似乎对本品的耐受性较低。除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患病者以外,所有肝细胞癌患病者应以推荐起始剂量8毫克(2粒4毫克胶囊,体重<60kg)或12毫克(3粒4毫克胶囊,体重≥60kg)开始医治,之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。肝功能不全患病者 在入组肝细胞癌临床研究的患病者中,对于轻度肝功能不全患病者(Child-PughA),无需根据肝功能调整剂量,目前在中度肝功能不全患病者(Child-PughB)的研究数据有限,轻中度肝功能不全患病者需在医生指南下慎用本品并严密监控肝功能。尚无重度肝功能不全(Child-PughC)患病者的研究数据,重度肝功能不全患病者不建议吃本品。

  ④肾功能不全患病者:对于轻度或中度肾功能不全患病者,无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患病者的研究数据,重度肾功能不全患病者不建议吃本品。

  ⑤少儿患病者:目前尚无本品用于18岁以下少儿或青少年患病者的临床数据,不建议吃本品。

  ⑥老年患病者:不需要根据年龄调整起始剂量,在年龄≥75岁的患病者的研究数据有限。

  【不良反应】

  本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲磺酸仑伐替尼引发起的不良反 应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的,在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接对比,也可能不能反映临床实践中的实际发生率。REFLECT研究中全球人群安全特性特点总结 在一项不可切除肝细胞癌(HCC)患病者的国际多中心、开放标签、随机3期研究(REFLECT)中评价了仑伐替尼的临床治疗效果和安全特性。共954例患病者以1:1的比例随机分组接受仑伐替尼(12毫克[基线体重≥60kg]或8毫克[基线体重<60kg]),每日1次口服,或索拉非尼(sorafenib)400毫克每日2次口服。肝功能状态为Child-PughA类且东部肿瘤协作组体能状态(ECOGPS)0或1的患病者有资格入组。因晚后期/不可切除HCC而进行了既往全身抗肿瘤医治或任何既往抗血管内皮生长因子(VEGF)医治的患病者被排除。既往接受放射治疗方法或局部医治的靶病变必须有显示疾病进展的放射学证据。肝脏占位≥50%,影像显示明显侵袭至胆管或门静脉主干分支(Vp4)的患病者也被排除。两个医治组中大多数患病者的基线ECOGPS为0(63%)、Child-Pugh评分为5(76%)且体重≥60kg(69%)。受试者的中位年龄为62岁,84%为男性,16%为女性,69%为亚洲人,29%为白人,1%为黑人。在REFLECT研究中(见[临床实验]),仑伐替尼组大部分患病者(99%)都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼医治的患病者(≥20%)中观察到的最常见不良反应如下,按频率降序排列:高血压(45%)、疲乏(44%)、腹泻(39%)、食欲下降(34%)、体重减少(31%)、关节痛/肌痛(31%)、腹痛(30%)、掌跖红肿综合征(27%)、蛋白尿(26%)、出血(系统自动过滤词)(25%)、发音困难(24%)、甲状腺功能减退症(21%)和恶心(20%)。仑伐替尼组中有75%的患病者发生3级或以上不良反应。

  【注意事情】①高血压:仑伐替尼医治患病者中已有高血压的报告,该(系统自动过滤词)通常发生在医治初期(参见[不良反应])。在接受仑伐替尼医治之前,血压(BP)应得到良好控制。如果已知患病者患高血压,则应在仑伐替尼医治之前接受稳定剂量的降压医治至少1周。已有高血压控制不良的严重一并发生的不良症状(包括主动脉夹层)的报告。初期检出高血压并予以有效管理对降低仑伐替尼给药暂停和减量很重要。血压上升确诊后,应尽快开始降压药医治。在仑伐替尼医治1周后应监控血压,之后两个月内每2周监控一次,其后每月监控一次。应根据患病者的临床状况个性化选择降压医治方案,并遵循标准医治。对于既往血压正常的患病者应当在观察到血压上升时开始使用一种降压药进行单药医治。对于已经接受降压药医治的患病者,如果适当,能够延长当前药品的剂量,或者加入一种或几种不同类别的降压药。必要时,按表7中的建议管理高血压。

  ②蛋白尿:仑伐替尼医治患病者中已有蛋白尿的报告,该(系统自动过滤词)通常发生在医治初期(参见[不良反应])。应定期监控尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2XxX,则可能需要暂停给药或调整剂量或停药(参见[服用方法服用剂量])。如果发生肾病综合征,应停用仑伐替尼。

  ③肾衰竭和肾功能不全:仑伐替尼医治患病者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告(参见[不良反应])。确定的主要风险要素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量不足。应当积极医治胃肠毒性,以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药(参见[服用方法服用剂量])。

  ④心脏功能障碍:仑伐替尼医治患病者中已有发生心力衰竭(<1%)和左心室射血分数减少的报告(参见[不良反应])。应监控患病者的心脏失代偿相关临床病症或体征,必要时暂停给药、调整剂量或停药。(参见[服用方法服用剂量])。

  ⑤可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):仑伐替尼医治患病者中已有PRES(也称为RPLS)的报告(<1%;参见[不良反应])。PRES是一种神经系统疾病,表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、精神功能改变、失明和其他视力或神经系统紊乱。可能存在轻度至重度高血压。有必要进行磁共振成像以确定PRES的诊疗断定。应采取适当措施控制血压(参见[注意事情])。有PRES体征或病症的患病者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药(参见[服用方法服用剂量])。

  ⑥肝脏毒性:在REFLECT试验中接受仑伐替尼医治的HCC患病者中,与索拉非尼(sorafenib)医治的患病者相比,肝脏相关不良反应包括肝性脑病和肝衰竭(包括致命反应)的报告频率更高(参见[不良反应])。更严重的肝功能不全的患病者和/或基线时更大肝脏肿瘤负荷的患病者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75岁及以上患病者也更频繁发生肝性脑病。在发生疾病进展的患病者中报告了大约半数的肝衰竭(系统自动过滤词)和三分之一的肝性脑病(系统自动过滤词)。中度肝功能不全(Child-PughB)的HCC患病者中的数据非常有限,目前尚无重度肝功能不全(Child-PughC)的HCC患病者的数据。由于仑伐替尼主要通过肝代谢消除,因此预测期望中度至重度肝功能不全患病者中的暴露预测期望延长。在肝功能不全患病者中推荐进行总体安全特性的密切监控(参见[服用方法服用剂量]和[不良反应])。开始医治前应监控肝功能,之后医治时间段最初2个月每2周监控一次,随后每月监控一次。HCC患病者应监控其肝功能是否恶化严重(包括肝性脑病)。若发生肝脏毒性,可能有必要中断给药、调整剂量或停药(参见[服用方法服用剂量])。

  ⑦动脉血栓栓塞:仑伐替尼医治患病者中已有动脉血栓栓塞(脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死)的报告(参见[不良反应])。尚未有在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞的患病者中进行仑伐替尼研究,因此此类患病者应小心使用药。应根据个体患病者的收益/风险评估,采取医治决定。动脉血栓(系统自动过滤词)后应停用仑伐替尼。

  ⑧出血:临床实验中发生了严重的肿瘤相关出血,包括致命性出血(系统自动过滤词)(参见[不良反应])。由于仑伐替尼医治后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险,因此应考虑大血管(如颈动脉)的肿瘤侵袭/浸润阶段。一些出血病例继发于肿瘤收缩和瘘形成,例如气管食管瘘。一些有或无脑转移扩散的患病者中已经报告了致命性颅内出血病例。也报告了除脑以外部位的出血(例如气管、腹内、肺)。报告了1名HCC患病者发生1例肝脏肿瘤出血致死病例。肝硬化患病者中食管静脉类曲张的筛查和随后医治应在开始使用仑伐替尼医治前按照标准医治进行。若发生出血,可能需要暂停给药、调整剂量或停药(参见[服用方法服用剂量])

  ⑨胃肠穿孔和胃肠瘘形成:仑伐替尼医治患病者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告(参见[不良反应])。大多数情况下,胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险要素的患病者中,例如既往接受过外科手术或放射性疗法的患病者。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘,可能有必要暂停给药、调整剂量或停药(参见[服用方法服用剂量])。

  ⑩非胃肠瘘:接受仑伐替尼医治的患病者中,瘘发生风险可能延长。在临床实验和面市后经验中观察到涉及胃或肠以外的身体部位的瘘形成或扩大病例(例如气管瘘、气管-食管瘘、食管瘘、皮肤瘘、女性生殖道瘘)。既往外科手术和放射性疗法可能是促成风险要素。瘘患病者中不应开始仑伐替尼医治,以免恶化严重。食管瘘或气管支气管瘘及任何4级瘘患病者应永久停用仑伐替尼(参见[服用方法服用剂量]);有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他(系统自动过滤词)的信息有限,但在某些情况下观察到恶化严重,应小心。与同类型的其他药品一样,仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。

  ⑾QT间期增加:与安慰剂医治患病者相比,仑伐替尼医治患病者中报告的QT/QTc间期增加发生率更高(参见[不良反应])。应当监控所有患病者的心电图,并特殊关注有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患病者,以及接受已知增加QT间期的药品包括Ia和III类抗心律失常药的患病者。若QT间期增加大于500ms,则应暂停仑伐替尼。当QTc间期增加缓解至≤480ms或基线时,应以减小的剂量重新开始仑伐替尼医治。电解质紊乱(例如低钾血症、低钙血症或低镁血症)可延长QT间期增加的风险,因此在开始医治之前对应所有患病者的电解质异常进行监控和纠正。医治时间段应考虑定期监控心电图和电解质(镁、钾和钙)。应至少每月监控血钙水平,并在仑伐替尼医治时间段根据需要更换钙剂。应根据严重阶段、是否存在心电图变化和低钙血症的坚持性按需进行仑伐替尼的给药暂停或剂量调整。

  ⑿腹泻:仑伐替尼医治患病者频繁报告了腹泻,该(系统自动过滤词)通常发生在医治初期(参见[不良反应])。应立即进行腹泻的医科学管理,以防止脱水。如果在进行了医治的情况下4级腹泻仍坚持存在,则应停用仑伐替尼。

  ⒀促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍:仑伐替尼医治患病者中已有甲状腺功能减退症的报告(参见[不良反应])。应在仑 伐替尼医治开始前及医治时间段定期监控甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医科学实践进行医治,以维持甲状腺功能正常。仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制(参见[不良反应])。应定期监控促甲状腺激素(TSH)水平,并根据患病者的医治目标调整甲状腺激素给药以高达适当的TSH水平。

  ⒁伤口愈合一并发生的不良症状尚未实施:仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究。接受仑伐替尼医治的患病者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型手术的患病者应考虑暂停仑伐替尼医治。关于大型手术后仑伐替尼再次使用药的时刻,临床经验有限。因此,应基于对伤口愈合良好的临床判断,以决定是否在大型手术后重新使用仑伐替尼。

  ⒂胚胎-胎儿毒性:根据其作用机制和动物生殖研究毒性数据,妊娠女性吃仑伐替尼时可能会对胎儿 造成伤害。在动物生殖研究中,于大鼠及兔器官形成时期经口给予剂量低于推荐临床剂量的仑伐替尼可导致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼医治时间段和末次剂量后至少一个月内采取有效的避孕措施。(参见[药理毒理])

  ⒃特别人群:对除高加索人或亚洲人以外种族的患病者以及≥75岁患病者的研究有限。考虑到老年患病者、女性患病者、肝肾功能受损患病者对仑伐替尼的耐受性减少,这些患病者中应小心使用仑伐替尼(参见[不良反应])。没有关于索拉非尼(sorafenib)或其他抗肿瘤医治后立即使用仑伐替尼的数据,除非医治之间有足够的洗脱期,否则可能存在累加毒性的潜在风险。临床实验中的最短洗脱期为4周。对驾驶和操作机器能力的影响由于有药副作用(例如疲乏和头晕),仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响。出现上述病症的患病者在驾驶或操作机器时应小心。

  【怀孕妇女及哺乳期女人使用药】

  ①避孕:在仑伐替尼医治时间段以及医治结束后至少30天内,有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不明白仑伐替尼是否会减少激素类避孕药的有效性,因此使用口服激素类避孕药的女性应延长屏障避孕法。

  ②妊娠:目前没有妊娠期女人使用仑伐替尼的数据。仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性(参见[药理毒理])。妊娠时间段不应使用仑伐替尼,除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。

  ③哺乳:仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中(参见[药理毒理])。由于无法排除对新生儿或婴儿的风险,因此,哺乳时间段禁用仑伐替尼,并且在停药一周以后再开始哺乳。(参见[禁忌])。

  ④生育力:在人体中的作用尚未知。然而,在大鼠、犬和猴中观察到睾丸和卵巢毒性(参见[药理毒理])。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。

  【少儿使用药】目前尚无本品用于18岁以下少儿或青少年患病者的临床数据,不建议吃本品。

  【老年使用药】无需根据年龄调整起始剂量。关于年龄≥75岁患病者的研究数据有限。

  【药品互相作用】其他药物对仑伐替尼的影响。

  ①化学疗法药品:仑伐替尼、卡铂和紫杉醇合并使用药对这3种药品中任何一种的药代动力学均无显著影响。

  ②仑伐替尼对其他药物的影响:没有数据显示能够排除本品可能成为胃肠道CYP3A4或P-gp诱导剂的风险。这可能导致以CYP3A4/P-gp为作用底物的口服药品的暴露量下降,因此如果同时吃以CYP3A4/P-gp为作用底物的药品时,应充分考虑到这一点,以确保治疗效果。因此,在接受仑伐替尼的患病者中,应小心使用已知具有较窄医治指数的CYP3A4底物(例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱(麦角胺、二氢麦角胺))。

  ③口服避孕药:目前尚不明白仑伐替尼是否会减少激素类避孕药的有效性,因此使用口服激素类避孕药的女性应延长屏障避孕法(参见[怀孕妇女及哺乳期女人使用药])。

  【药品过量】

  在肝细胞癌III期临床实验中,一例患病者在误服120毫克仑伐替尼后,发生了呕吐和急性肾损伤伴肾小管坏死。两例患病者一次吃了双倍剂量的仑伐替尼,没发生任何不良(系统自动过滤词)。其它还有仑伐替尼使用药过量的报告,涉及单次给予6至10倍日推荐剂量。这些病例发生的不良反应符合仑伐替尼已知的安全特性特点,或未发生不良反应。病症和管理 对于仑伐替尼使用药过量,无特效解毒剂。在怀疑使用药过量的情况下,应停用仑伐替尼,并按需给予适当的支持治疗方法。

  【贮 藏】不超过30°C保存。

  【包 装】双铝泡罩包装,10粒x3板/盒

  【规 格】4毫克*30粒

  【有 效 期】48个月

  【执行标准】国外进口药品品注册标准JX20180063

  【批准文号】国外进口药品品注册证号:H20180052

  【生产企业】卫材(国内)药业有限公司

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