阿法替尼通过靶向癌症干细胞来放射治疗头颈部鳞状细胞癌细胞

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  局部晚期和转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的预后不良主要是由于对化学放射疗法(CRT)的抗性的发展。通过调节细胞存活,癌症干细胞(CSC)和对CRT的抗性,表皮生长因子受体(EGFR)信号传导的失调涉及HNSCC发病机理。在这里,研究了pan-EGFR抑制剂在体外和体内对HNSCC的放射增敏活性。与永生化正常口腔上皮细胞MOE1a和MOE1b相比,结果显示阿法替尼在HNSCC SCC1和SCC10B细胞中具有强的抗增殖作用。

艾乐替尼(Alectinib)对哪些突变导致的克唑替尼耐药有活性?

   Alectinib (艾乐替尼) 是一种高选择性的口服ALK 抑制剂。临床前研究显示艾乐替尼对于基因突变( L1196M、F1174L、R1275Q、C1156Y) 所致的克唑替尼耐药具有活性。日本Ⅰ/Ⅱ期临床试验设定Alectinib 300mg、2 次/ d 为推荐剂量。Ⅲ级毒副作用发生率为2

  比较分析显示阿法替尼比用厄洛替尼观察到更强的抗肿瘤作用。此外,阿法替尼增强通过诱导间充质向上皮细胞转变,G1细胞周期停滞和减弱电离辐射(IR)诱导的DNA双链断裂修复(DSB)ATM / ATR / CHK2 / BRCA1途径的激活,SCC1和SCC10B细胞的体外放射敏感性。研究还揭示了阿法替尼对干细胞(CSC)的肿瘤球形和集落形成能力的影响,以及SCC1和SCC10B细胞中IR诱导的CSC群体的减少。

  此外,观察到阿法替尼与IR的组合显着降低了SCC1异种移植肿瘤(中位数重量为168.25±20.85 mg; p= af)与阿法替尼(280.07±20.54 mg)或单独IR(324.91±28.08 mg)相比。SCC1肿瘤异种移植物的免疫组织化学分析显示下调IR诱导的pEGFR1,ALDH1的表达和阿法替尼对磷酸化γH2AX的上调。总之,阿法替尼降低致瘤性并使HNSCC细胞放射增敏。它通过改善CSC根除作为新型放射增敏剂,为未来的临床开发带来了希望。

  

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